關(guān)于我們
文獻(xiàn)分享 | Cell Metab中國(guó)代謝研究概述
在過(guò)去的幾十年里，中國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，伴隨著社會(huì)的發(fā)展，中國(guó)人群中出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、缺乏體育活動(dòng)的現(xiàn)象也變得普遍，肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝，和心血管疾病等代謝紊亂疾病的發(fā)病率增加，另外人口老齡化的加劇也進(jìn)一步增加了代謝紊亂疾病的發(fā)病率。與此同時(shí)，代謝研究也取得了巨大進(jìn)展。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的李蓬院士團(tuán)隊(duì)對(duì)中國(guó)代謝領(lǐng)域研究進(jìn)行了全面梳理，針從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床實(shí)踐代謝應(yīng)用進(jìn)行了概述，相關(guān)成果發(fā)表于Cell Metabolism，文章標(biāo)題“A glimpse at the metabolic research in China”。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.014。
來(lái)自中國(guó)的代謝相關(guān)出版物綜述
以“代謝”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)作為關(guān)鍵詞，在NCBI PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)2011-2020年期間第一作者的第一所屬為中國(guó)研究單位，關(guān)于中國(guó)代謝研究的出版物進(jìn)行調(diào)查。如圖1A所示，代謝相關(guān)研究出版物的總量穩(wěn)步增加，增幅達(dá)600%以上，比例也顯著增加，由2011年的占比 8%增至2020年的占比 25%。如圖1B所示，“糖代謝”或“脂質(zhì)代謝”相關(guān)出版物的增長(zhǎng)超800%。如圖1C所示， “免疫代謝”或“腫瘤代謝”等跨學(xué)科研究的出版物也顯著增加。
作者還對(duì)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威雜志Cell Metabolism（細(xì)胞代謝》的出版物做了調(diào)查。如圖1D，近十年來(lái)《細(xì)胞代謝》雜志每年發(fā)表文章220篇，其中，第一作者或通訊作者所屬單位為中國(guó)的文章數(shù)量在過(guò)去十年的前半部分穩(wěn)定增長(zhǎng)，在2017-2020年期間顯著增加，從每年5篇增至每年15篇，這項(xiàng)調(diào)查揭示了中國(guó)關(guān)于代謝研究水平實(shí)質(zhì)性的提高，高水平文章增長(zhǎng)逐步提升。
圖1 NCBI PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，2011-2020年中國(guó)代謝研究人員的出版物數(shù)量統(tǒng)計(jì)
（A）以“代謝”為關(guān)鍵詞，檢索到PubMed中第一作者為中國(guó)研究人員發(fā)表的出版物總數(shù)，以及其占以“代謝”為關(guān)鍵詞總出版物數(shù)量的百分比。
（B）以 “脂質(zhì)代謝”和“糖代謝”關(guān)鍵詞， 檢索到PubMed中第一作者為中國(guó)研究人員發(fā)表的出版物總數(shù)。
（C）以 “免疫或免疫代謝”和 “癌癥或腫瘤代謝” 關(guān)鍵詞，檢索到PubMed中第一作者為中國(guó)研究人員發(fā)表的出版物總數(shù)。
（D）以“代謝”為關(guān)鍵詞，檢索到Cell Metabolism期刊上以中國(guó)研究人員為第一作者或通訊作者的論文發(fā)表情況及數(shù)量統(tǒng)計(jì)。
如圖2所示，代謝研究涉及分子水平、細(xì)胞水平、生理水平和群體水平，作者試圖綜述中國(guó)在代謝傳感、亞細(xì)胞細(xì)胞器網(wǎng)絡(luò)、組織串?dāng)_和隊(duì)列研究等方面的研究進(jìn)展。但由于版面原因，無(wú)法展示全部成果。
圖2 代謝研究四個(gè)相互關(guān)聯(lián)的層次：代謝物、細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)、生物穩(wěn)態(tài)、人群和疾病
代謝物傳感和轉(zhuǎn)運(yùn)
葡萄糖作為生物領(lǐng)域能量代謝的中心，它為分解代謝提供能量，是合成代謝中的多功能生物前體。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）是葡萄糖的細(xì)胞通道，被廣泛關(guān)注，但其多跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)仍然是一個(gè)未解之謎。Deng（2014）等通過(guò)對(duì)人類GLUT1結(jié)構(gòu)的研究，闡明了這些重要糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組織和功能機(jī)制。
葡萄糖一旦進(jìn)入細(xì)胞，通過(guò)糖酵解反應(yīng)進(jìn)行代謝，通過(guò)TCA循環(huán)進(jìn)一步發(fā)生氧化，產(chǎn)生ATP和其他中間代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可作為代謝信號(hào)發(fā)揮作用。此前已知AMPK是一種細(xì)胞能量傳感器，通過(guò)升高AMP/ADP與ATP比值激活。Zhang（2017）等人發(fā)現(xiàn)了一種非依賴AMP/ADP的機(jī)制，當(dāng)醛縮酶與糖酵解代謝物果糖-1，6-二磷酸（FBP）解耦時(shí)，可逐步激活溶酶體表面的AMPK，葡萄糖通過(guò)FBP被“物理”感知，而不是通過(guò)攜帶能量才被感知。此外，許多代謝產(chǎn)物也可通過(guò)共價(jià)修飾控制代謝酶的活性。Zhao（2010）等人首次證明乙酰輔酶a廣泛修飾多種代謝途徑（包括分解代謝和合成代謝）中的酶，是細(xì)胞代謝的重要中間產(chǎn)物。
代謝和代謝途徑的研究一般通過(guò)生化方法，實(shí)時(shí)動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞分隔越來(lái)越被研究人員所重視，但體內(nèi)代謝物的空間和時(shí)間監(jiān)測(cè)難度較高，為解決這一難題，中國(guó)的代謝研究人員不斷探索新技術(shù)，開發(fā)高靈敏度和高選擇性的探針，如Zhao（2015）等人發(fā)明了NAD（+）/NADH生物傳感器SoNar。跨學(xué)科研究成果大大提高了“經(jīng)典”代謝生物學(xué)中代謝物追蹤的能力，從而進(jìn)一步了解代謝的動(dòng)態(tài)規(guī)律。
細(xì)胞器和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)
細(xì)胞由雙層膜包圍，雙層膜由磷脂和膽固醇等脂類組成。心血管疾病與膽固醇代謝失調(diào)相關(guān)，特別是與低密度脂蛋白膽固醇水平過(guò)高密切相關(guān)。魯?shù)婪?/span>•舒恩海默在1933年首次描述，除膽固醇的臨床相關(guān)性，膽固醇穩(wěn)態(tài)是生物學(xué)中第一個(gè)有記錄的負(fù)反饋過(guò)程。后續(xù)研究中，一些有趣的發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了膽固醇調(diào)控全過(guò)程研究的剩余空白，而飼料激活膽固醇合成的機(jī)制尚不清楚。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽固醇合成限速酶，Lu（2020）等人發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由去泛素化酶USP20控制HMGCR蛋白水平的調(diào)控軸，USP20被磷酸化，被感知營(yíng)養(yǎng)豐富程度的主要蛋白激酶mTORC1抑制。
儲(chǔ)存脂類如三酰甘油（TAGs），可儲(chǔ)存能量代謝中剩余的能量。脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制可能為了控制和預(yù)防代謝紊亂。TAGs與膽固醇不同，由于其高疏水性，儲(chǔ)存在一種稱為脂滴（LDs）的特殊細(xì)胞器中。LDs和線粒體、溶酶體等屬于一種具有生長(zhǎng)和收縮功能的極端動(dòng)態(tài)的其他細(xì)胞器，能與其他細(xì)胞器之間產(chǎn)生膜接觸，并作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)場(chǎng)所響應(yīng)代謝輸入。因此，細(xì)胞器動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞代謝之間的相互調(diào)節(jié)，大大提高了我們對(duì)細(xì)胞生物學(xué)和代謝控制的認(rèn)識(shí)。
組織串?dāng)_與生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)
機(jī)體水平的代謝穩(wěn)態(tài)是通過(guò)中央、外圍和虛擬器官之間的相互串?dāng)_進(jìn)行維持，甚至可能通過(guò)跨代的方式來(lái)調(diào)節(jié)。神經(jīng)元活動(dòng)控制能量攝入，是能量平衡的一個(gè)方面。Hu（2018）等人進(jìn)行了一項(xiàng)綜合研究，以大群小鼠為研究對(duì)象，以考察食物中微量營(yíng)養(yǎng)素的含量對(duì)能量攝入和體重的影響。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)喂食，膳食脂肪通過(guò)激活大腦中的享樂信號(hào)發(fā)揮作用，蛋白質(zhì)和碳水化合物則不具備該功能。除神經(jīng)元輸入外，外周組織主要通過(guò)激素或一些分泌因子共同維持廣泛的代謝協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)。Lin（2013）等人做了一項(xiàng)關(guān)于肝臟/肌肉釋放的禁食激素FGF21的研究，FGF21提示脂肪組織釋放脂聯(lián)素，從而調(diào)節(jié)肝臟及肌肉中的糖和脂代謝。多項(xiàng)研究表明，由成千上萬(wàn)種共生細(xì)菌組成的腸道微生物群是連接人類遺傳和環(huán)境因素的“虛擬”器官。Qin（2012）等人通過(guò)開展宏基因組關(guān)聯(lián)研究（MWAS），發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病患者腸道微生物群的失衡，此項(xiàng)研究可能有助于該疾病新診斷方法的開發(fā)。代謝信號(hào)不僅可調(diào)節(jié)身體不同器官之間的交流，還可傳遞給下一代，Chen（2016）等人發(fā)現(xiàn)來(lái)源于精子tRNA的小RNAs可將飲食條件相關(guān)信息從雄鼠傳遞給后代。
隊(duì)列研究與疾病
基于隊(duì)列的研究可極大促進(jìn)人類對(duì)代謝疾病的了解，尤其是與基因組學(xué)、蛋白組學(xué)或代謝組學(xué)的尖端技術(shù)跨學(xué)科聯(lián)合研究。中國(guó)的科學(xué)家們通過(guò)這些方法獲得符合中國(guó)特定種族特點(diǎn)的特定見解，而以往的研究通常主要關(guān)注西方人群。中國(guó)代謝分析項(xiàng)目（ChinaMAP），分析了來(lái)自國(guó)內(nèi)不同地區(qū)10588人的全基因組深度測(cè)序數(shù)據(jù)和代謝表型數(shù)據(jù)，該研究有望發(fā)現(xiàn)綜合代謝性狀和疾病的遺傳基礎(chǔ)。肝細(xì)胞癌（HCC）是常見的晚期預(yù)后不良癌癥，在中國(guó)開展了綜合蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，目的是為了對(duì)HCC進(jìn)行精確的分型。Jiang（2019）等人研究發(fā)現(xiàn)一種總生存率最低的HCC亞型，該亞型的特征是膽固醇穩(wěn)態(tài)中斷和固醇o -�；D(zhuǎn)移酶1（SOAT1）高水平表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)在小鼠異種移植模型中，抑制SOAT1升高，可顯著降低高SOAT1水平腫瘤的大小，該項(xiàng)研究結(jié)果可為個(gè)性化HCC治療提供思路。另外，組學(xué)研究還被應(yīng)用于當(dāng)前流行的冠狀病毒（COVID-19）引起的代謝改變，用于揭示了代謝組包括脂質(zhì)組方面的深刻變化。
植物代謝
植物代謝研究一直是中國(guó)代謝研究的熱點(diǎn)，目的在于保障國(guó)家食物來(lái)源安全和質(zhì)量。Tian（2009）等人發(fā)現(xiàn)在植物中淀粉生物合成基因的等位基因多樣性（淀粉是葡萄糖的儲(chǔ)存形式），決定著食物的味覺和烹飪質(zhì)量。而Shang（2014）等人發(fā)現(xiàn)植物特異性代謝物的調(diào)節(jié)，如葫蘆素導(dǎo)致了幾種水果和蔬菜的苦味，該結(jié)果可能有助于改善作物生產(chǎn)和代謝工程的研究。
過(guò)去幾十年來(lái)，隨著科學(xué)家數(shù)量和資金支持的增加，中國(guó)代謝研究穩(wěn)步發(fā)展。中國(guó)代謝生物學(xué)學(xué)會(huì)（CSMB），成立于2015年，是由國(guó)內(nèi)外代謝領(lǐng)域科學(xué)家聯(lián)合成立的組織，成立之初約有20個(gè)實(shí)驗(yàn)室，目前，CSMB已經(jīng)有來(lái)自300個(gè)實(shí)驗(yàn)室的2000多名注冊(cè)會(huì)員，過(guò)去幾年，CSMB會(huì)議每年有超600名參會(huì)者，包括國(guó)內(nèi)外代謝領(lǐng)域及生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等其他領(lǐng)域的研究人員。
挑戰(zhàn)
過(guò)去十年，中國(guó)代謝研究取得了巨大的進(jìn)步，但仍然面臨挑戰(zhàn)。首先，中國(guó)代謝研究領(lǐng)域的可持續(xù)發(fā)展將依賴于青年人才的培養(yǎng)，如青年科研人員指導(dǎo)、博士后招聘和高級(jí)技術(shù)人員留用。其次，國(guó)內(nèi)外科研界研究用品（抗體、細(xì)胞系和小鼠品系）的共享至關(guān)重要。整合跨界資源，致力于集聚中心或試劑儲(chǔ)存庫(kù)的建立，將使中國(guó)和世界各地的研究機(jī)構(gòu)受益。
鑒于代謝和代謝疾病的復(fù)雜性，努力納入集群/中心”有利于進(jìn)一步促進(jìn)當(dāng)?shù)睾褪澜绺鞯氐慕涣髋c合作，包括建立轉(zhuǎn)基因模型動(dòng)物中心（小鼠、豬、靈長(zhǎng)類動(dòng)物等），以更好地模擬人類的代謝健康和疾病。這些中心可能對(duì)代謝表型進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化表征，并生成供廣大科學(xué)界使用的數(shù)據(jù)庫(kù)。例如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物代謝項(xiàng)目（LAMP）可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，加強(qiáng)中國(guó)和全球代謝領(lǐng)域的聯(lián)系。盡管我國(guó)在代謝基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究方面取得了進(jìn)展，但 “代謝適應(yīng)度”并沒有得到很大的提高，代謝性疾病是現(xiàn)代化發(fā)展的一大困境，與人們營(yíng)養(yǎng)和生活方式的變化密切相關(guān)，此領(lǐng)域相關(guān)科學(xué)家應(yīng)擴(kuò)大公眾教育，提高公眾對(duì)飲食和健康的認(rèn)識(shí)。
結(jié)論
在過(guò)去的十年里，我國(guó)在代謝研究方面作出了巨大的努力。隨著基礎(chǔ)設(shè)施和技術(shù)資源的到位，在中國(guó)進(jìn)行代謝領(lǐng)域的研究是令人興奮的。面對(duì)前述挑戰(zhàn)，中國(guó)代謝領(lǐng)域的科學(xué)家們將努力在分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物體和群體生物學(xué)的前沿尋求突破，歡迎并積極參與與世界各國(guó)同行的合作，旨在代謝領(lǐng)域創(chuàng)造另一個(gè)十年，造福人類。
