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經(jīng)典重讀丨Nat Rev Drug Discov系統(tǒng)生物學(xué)與代謝組學(xué)
2013年8月，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的Jeremy K. Nicholson和Ian D. Wilson在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表了綜述文章“Understanding ‘Global’ Systems Biology: Metabonomics and the Continuum of Metabolism”，概述了代謝組學(xué)應(yīng)用中考慮環(huán)境因素對(duì)疾病的影響，在系統(tǒng)生物學(xué)模型中考慮“全局”代謝網(wǎng)絡(luò)，來(lái)幫助理解基因-疾病關(guān)系和藥物毒性問(wèn)題。
引言
系統(tǒng)生物學(xué)，是將基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)這些不同層次的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，以期獲得功能性發(fā)現(xiàn)。從而為確定疾病病因和尋找可能的治療方法提供了新角度�！岸嘟M學(xué)”數(shù)據(jù)可以應(yīng)用于新藥開發(fā)和藥物毒理分析。從建模的角度來(lái)看，單一細(xì)胞類型的微生物相關(guān)的基因-蛋白-代謝物的相互作用已經(jīng)取得一定進(jìn)展，即使在如此簡(jiǎn)單的系統(tǒng)中，基因表達(dá)與蛋白質(zhì)水平的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性也非常弱。而在高等動(dòng)物中對(duì)“多組學(xué)”數(shù)據(jù)進(jìn)行建模還存在局限性，因?yàn)橄嗷プ饔玫募?xì)胞類型多、數(shù)量多、空間分布不同。而且很多代謝途徑的反饋機(jī)制與基因、蛋白沒有映射，因此很多機(jī)構(gòu)在完善和整合相關(guān)信息，比如KEEG。此外，人體的“系統(tǒng)”也很復(fù)雜，生理功能的完整性也取決于很多外部因素，甚至包括來(lái)自共生生物的基因組。考慮到哺乳動(dòng)物內(nèi)源性代謝物和外部因素的相互作用，無(wú)論用多么復(fù)雜的測(cè)量技術(shù)，簡(jiǎn)單的路徑建模永遠(yuǎn)無(wú)法描述人體疾病過(guò)程或與藥物相互作用所需要的信息豐富度。
總的來(lái)說(shuō)，有兩個(gè)問(wèn)題需要回答：一是如何理解疾病或藥物誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)代謝途徑的關(guān)聯(lián)？特別是在哺乳動(dòng)物的代謝調(diào)控功能分散在不同區(qū)域不同細(xì)胞類型時(shí)。二是如何解釋非宿主“基因組外”產(chǎn)生的代謝物和微生物對(duì)宿主的整體代謝、藥物吸收和毒性具有的重要影響？
為了回答這些問(wèn)題，我們重新審視了“代謝”一詞在哺乳動(dòng)物中的定義，對(duì)高等動(dòng)物提出了一個(gè)更完整的代謝過(guò)程。人體系統(tǒng)生物學(xué)最終可能更像是一個(gè)生態(tài)問(wèn)題，而不是一個(gè)分子生物學(xué)問(wèn)題。
一、哺乳動(dòng)物代謝連續(xù)體
哺乳動(dòng)物體內(nèi)代謝物被分為“內(nèi)源性”或“外源性”，各位有不同的代謝途徑，代表了綜合代謝和非酶轉(zhuǎn)化連續(xù)體的末端。許多所謂的內(nèi)源性代謝錯(cuò)誤，都會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的罕見疾病。
二、化學(xué)和酶轉(zhuǎn)化
并非所有小分子的細(xì)胞轉(zhuǎn)化都需要酶，尤其是在藥物降解研究中。例如，通過(guò)β-內(nèi)酰胺開環(huán)可以將青霉素轉(zhuǎn)化為青霉酸，這些反應(yīng)可以產(chǎn)生毒性或過(guò)敏性活性物質(zhì)。內(nèi)源性代謝物的一個(gè)典型例子是丙酮，它是在長(zhǎng)期禁食或糖尿病情況下由積累的乙酰乙酸自發(fā)脫羧形成�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些反應(yīng)的廣泛發(fā)生進(jìn)一步削弱了復(fù)雜生物體中某些代謝過(guò)程的確定性。
三、宏觀和微觀代謝
藥物在體內(nèi)的一相代謝（Phase I）和二相代謝（Phase II）等概念以及代謝途徑的基本思想一直都很有價(jià)值，它們提供了代謝空間的簡(jiǎn)化圖。然而，這些反應(yīng)不是有序的，而是復(fù)雜的且可相互轉(zhuǎn)化的。有研究證明，使用計(jì)算的分子參數(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)建模，可以在體內(nèi)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)單取代后的芳香化合物的主要代謝命運(yùn)和尿液排泄終產(chǎn)物。然而，這種方法無(wú)法預(yù)測(cè)次生代謝物，因?yàn)樗鼈兊姆N類可能非常多，并且通常由許多條件性順序反應(yīng)產(chǎn)生。
四、概率（Pachinko）代謝模型
所有分子與細(xì)胞成分相互作用的方式取決于其分子的理化性質(zhì)及其與潛在活性部分的概率碰撞，結(jié)果由熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)規(guī)律決定。哺乳動(dòng)物的代謝轉(zhuǎn)化可被視為類似于Pachinko的模型，在“給藥”后，球（藥物分子）通過(guò)針和碰撞往下流動(dòng)。每個(gè)球的目的地（代謝命運(yùn)）不是絕對(duì)確定的，而是概率性的，并且受到針和出口孔分布的強(qiáng)烈影響。針的位置（反應(yīng)酶）和球的形狀大小（理化性質(zhì)）決定了穿過(guò)機(jī)器的路線（細(xì)胞或組織）以及球最終會(huì)落入機(jī)器上的哪個(gè)孔（歸宿）。在這樣一個(gè)模型中，很容易理解在受到遺傳和環(huán)境因素的罕見組合影響下產(chǎn)生的罕見的代謝毒性結(jié)果。
五、全局性系統(tǒng)生物學(xué)
“全局性””系統(tǒng)生物學(xué)，在藥物開發(fā)過(guò)程中，需要對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)量和建模，包括環(huán)境因素。生物信息學(xué)工具在幫助我們處理海量數(shù)據(jù)集方面發(fā)揮著重要作用，但它本身不能回答生態(tài)-生物-化學(xué)如何相互作用的基本問(wèn)題。
全局性代謝分析有兩種有用方法。第一種方法是映射策略，通過(guò)一系列多變量因子（矢量）的相互作用來(lái)描述來(lái)代謝壓力。另一種方法是采用最大熵模型（MEM），其思想為：在學(xué)習(xí)概率模型時(shí)，所有可能的模型中熵最大的模型是最好的模型；若概率模型需要滿足一些約束，則最大熵原理就是在滿足已知約束的條件（先驗(yàn)知識(shí)）集合中選擇熵最大模型。不必將每個(gè)參數(shù)或組分都?xì)w因于一條通路，而是對(duì)特定疾病或毒性過(guò)程的重要變化進(jìn)行全局建模。
