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經(jīng)典重讀丨Cell Metab細(xì)胞脂肪酸代謝與癌癥
癌細(xì)胞通常具有代謝的特征性變化。細(xì)胞增殖是所有癌癥的共同特征，細(xì)胞增殖需要脂肪酸來合成膜和信號分子。加利福尼亞大學(xué)心血管疾病研究所的Erin Currie等人在2013年6月在Cell Metabolism期刊上發(fā)表題為“Cellular Fatty Acid Metabolism and Cancer”的文章，從脂質(zhì)的角度對癌細(xì)胞代謝進(jìn)行了綜述，并總結(jié)了限制脂肪酸可用性來控制癌細(xì)胞增殖的依據(jù)。原文鏈接：http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2013.05.017。
前言
盡管癌癥在類型和病因上有很大的差異，但癌細(xì)胞通常具有代謝異常的特征。例如，葡萄糖代謝通常會(huì)發(fā)生改變，即使在氧氣充足的條件下，癌細(xì)胞糖酵解一樣活躍（Warburg效應(yīng)）。而癌細(xì)胞中脂肪酸（FA）代謝的變化較少受到關(guān)注，F(xiàn)As由末端羧基和烴鏈組成，主要以偶數(shù)碳的形式存在，可以是飽和的，也可以是不飽和的。它們是能量儲存、膜增殖和信號分子合成所必需的。在這里，我們簡要回顧癌細(xì)胞中的代謝，重點(diǎn)是FA合成和儲存的途徑。此外，我們還研究了一種通過限制FA可用性來減弱癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的模型。
癌細(xì)胞能量代謝的改變
癌癥從根本上來說是一種細(xì)胞生長和增殖的紊亂行為，它需要細(xì)胞的基本構(gòu)件，如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。癌細(xì)胞的新陳代謝常常受到干擾，這使得它們能夠積累新陳代謝中間產(chǎn)物，作為這些構(gòu)件的來源。癌細(xì)胞中最易理解的代謝紊亂是Warburg效應(yīng)，即使在有氧的情況下也使用糖酵解途徑，其特征是葡萄糖攝取和消耗增加，氧化磷酸化減少，以及乳酸的產(chǎn)生。
圖1細(xì)胞脂肪酸代謝概述
另一個(gè)常見的癌癥代謝改變是谷氨酰胺代謝增加。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，谷氨酰胺是一種主要的能量底物，經(jīng)過代謝可以轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，從而進(jìn)入三羧酸循環(huán)。谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸通過三羧酸循環(huán)的正向運(yùn)轉(zhuǎn)會(huì)產(chǎn)生蘋果酸酶依賴的丙酮酸，有助于檸檬酸的產(chǎn)生。谷氨酰胺也可以在異檸檬酸脫氫酶和烏頭酸酶催化作用下，經(jīng)三羧酸循環(huán)的逆向運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)成檸檬酸，然后檸檬酸可用于生產(chǎn)脂肪酸合成的乙�；�
快速增殖細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝也發(fā)生改變。在癌細(xì)胞中，碳必須從能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到脂肪酸，用于膜和信號分子的生物合成。大部分細(xì)胞膜脂質(zhì)是磷脂（PLs），如磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE），以及其他脂質(zhì)，如甾醇、鞘磷脂和溶酶體磷脂。這些脂質(zhì)許多含有脂肪酸，部分脂質(zhì)來源于乙酰輔酶A。脂肪酸構(gòu)件來自外源或從頭合成的脂肪酸。雖然大多數(shù)正常細(xì)胞更喜歡外源性來源，但癌細(xì)胞偏好從頭合成脂肪酸，并經(jīng)常表現(xiàn)出向脂肪酸合成的轉(zhuǎn)變。為了進(jìn)入生物活性池，脂肪酸需要通過脂肪�；o酶A合成酶的共價(jià)修飾進(jìn)行“激活”。一旦進(jìn)入活性池，脂肪酸可以與甘油或甾醇骨架酯化，分別生成三酰甘油（TGs）或甾醇酯（SEs），然后儲存在脂滴（LDs）中（見圖1）。在細(xì)胞內(nèi)，脂肪酸可能有許多命運(yùn)，包括被結(jié)合到膜上、被儲存、變成信號脂質(zhì)、被氧化成二氧化碳作為能量來源。
盡管本綜述側(cè)重于從頭開始的脂肪酸合成途徑，但一些癌癥從其環(huán)境中清除脂質(zhì)，使脂肪酸攝取途徑成為潛在的靶點(diǎn)。例如，脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4），是一種脂質(zhì)伴侶，參與從周圍脂肪細(xì)胞向卵巢癌細(xì)胞提供脂肪酸的過程。此外，只有在不存在脂蛋白（一種外源性脂質(zhì)源）的情況下培養(yǎng)時(shí)，前列腺癌細(xì)胞在存在FASN（C75）或ACLY（SB-204990）抑制劑的情況下顯示出生存能力降低。CD36是一種廣泛表達(dá)的跨膜蛋白，具有多種功能，包括脂肪酸攝取，與乳腺癌有關(guān)，基質(zhì)組織中CD36水平降低與腫瘤發(fā)生的早期步驟相關(guān)。值得注意的是，細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的體外條件可能不同于體內(nèi)條件，其中外源性攝取在某些癌癥中可能更為重要。
通過限制脂肪酸供應(yīng)來限制癌細(xì)胞增殖
由于脂肪酸對癌細(xì)胞增殖至關(guān)重要，限制其可用性能提供一種潛在治療策略。從脂質(zhì)代謝的角度來看限制脂肪酸可用性可以通過幾種方式實(shí)現(xiàn)：（1）阻斷脂肪酸合成；（2）增加脂肪酸氧化分解；（3）將脂肪酸轉(zhuǎn)移到存儲池中；（4）阻止存儲池中的脂肪酸的釋放（圖2）。這些限制方式可以單獨(dú)或以組合方式完成，以此為框架，我們回顧了與該模型相關(guān)的證據(jù)。
圖2通過限制脂肪酸來限制癌細(xì)胞增殖的模型
阻斷脂肪酸合成
降低脂肪酸水平的最簡單方法是阻斷它們的合成。葡萄糖代謝成丙酮酸后，通過三羧酸循環(huán)生成檸檬酸，從而進(jìn)入脂肪酸代謝（見圖1）。碳從檸檬酸轉(zhuǎn)化為生物活性脂肪酸需要幾個(gè)步驟，這些步驟涉及ATP檸檬酸裂解酶（ACLY、ACL或ATPCL）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN或FAS）和�；o酶A合成酶，也稱為脂肪酸輔酶A連接酶（ACS、ACSL或FACL）。在降低脂肪酸可用性的模型中，抑制這些酶能限制癌細(xì)胞生長。這些策略的臨床意義很重要，因?yàn)檫@些酶的抑制劑對非癌細(xì)胞的影響最小。
檸檬酸的亞細(xì)胞定位決定了它的代謝命運(yùn)：線粒體中的檸檬酸會(huì)進(jìn)入三羧酸循環(huán)，細(xì)胞基質(zhì)中的檸檬酸會(huì)加入脂肪酸合成。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CIC（檸檬酸鹽載體）以調(diào)節(jié)的方式轉(zhuǎn)運(yùn)檸檬酸穿過線粒體內(nèi)膜以在細(xì)胞基質(zhì)中使用。CIC水平在各種癌癥中與不良預(yù)后正相關(guān)，苯三羧酸類似物（BTA）對轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制在各種腫瘤類型和異種移植小鼠體內(nèi)顯示出抗癌作用。
阻斷脂肪酸合成基因的表達(dá)
除了直接靶向抑制脂肪酸合成酶外，也可以通過降低轉(zhuǎn)錄水平來降低脂肪酸水平。脂肪酸合成的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子是甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）。SREBP-1有兩種亞型：SREBP-1a是大多數(shù)培養(yǎng)細(xì)胞系中的主要亞型，SREBP-1c在肝臟和大多數(shù)組織中占主導(dǎo)地位。在正常水平下，SREBP-1c通過應(yīng)答基因（包括ACLY、ACC、FAS、SCD-1和GPAT）激活脂肪酸生物合成途徑。因此，抑制癌細(xì)胞中的SREBP-1可以降低脂肪酸合成基因的表達(dá)，并能阻止癌細(xì)胞增殖。在上游，SREBP轉(zhuǎn)錄因子受多個(gè)信號通路調(diào)節(jié)，包括生長因子信號傳導(dǎo)和肝臟X激活受體（LXR），通過誘導(dǎo)SREBP-1c表達(dá)來激活脂肪酸合成。因此，可以通過抑制LXR激活來減弱癌細(xì)胞增殖。然而，LXR的激活，特別是通過T0901317，反而抑制了乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中癌細(xì)胞的增殖，這些說明LXR除了調(diào)節(jié)FA合成之外還有功能。
增加脂肪酸氧化分解
降低癌細(xì)胞中脂肪酸水平的第二個(gè)方法是增加其降解速率。激活的脂肪酸能被線粒體β氧化所代謝。脂肪酸輔酶A通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）轉(zhuǎn)化為脂肪酸肉堿后，從胞漿跨線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在線粒體內(nèi)，每進(jìn)行一次β-氧化作用，會(huì)分解出一個(gè)二碳片段，生成較原來少兩個(gè)碳原子的脂肪酸脂，產(chǎn)生乙酰輔酶A，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)釋放大量ATP。增加脂肪酸氧化以限制脂肪酸水平在理論上可行，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)很難驗(yàn)證。
將脂肪酸轉(zhuǎn)移到存儲池中
脂肪酸可用于膜脂合成、降解或儲存。可以想象，中性脂質(zhì)（如TGs或甾醇酯）中脂肪酸的儲存增加后，可用作膜構(gòu)建或信號脂質(zhì)的活性脂肪酸會(huì)減少，從而抑制細(xì)胞增殖。大多數(shù)細(xì)胞將脂肪酸儲存在甘油三酯中的胞質(zhì)脂滴（LD）中，該細(xì)胞器的主要功能是脂質(zhì)儲存。LDs在癌細(xì)胞中的作用尚不清楚。雖然據(jù)報(bào)道，許多癌細(xì)胞中胞質(zhì)脂滴數(shù)量增加，并且這種累積被認(rèn)為是致病性的，但胞質(zhì)脂滴的累積本身可能不是罪魁禍?zhǔn)�。它們所代表的現(xiàn)成的脂肪酸池可能是致病性的。胞質(zhì)脂滴累積也可能反映細(xì)胞對應(yīng)激的反應(yīng)。未來的研究還應(yīng)仔細(xì)描述胞質(zhì)脂滴累積是發(fā)生在癌細(xì)胞內(nèi)還是周圍細(xì)胞內(nèi)。
主要的甘油三酯合成途徑稱為Kennedy或磷酸甘油途徑。它使用甘油-3-磷酸�；D(zhuǎn)移酶（GPAT）、�；视土姿狨；D(zhuǎn)移酶（AGPAT）、磷脂酸磷酸水解酶（脂蛋白或PAP）和二�；视王；D(zhuǎn)鐵酶（DGAT）將脂肪酸與甘油3-磷酸縮合。除最遠(yuǎn)端酶（DGAT）外，所有酶的產(chǎn)物都進(jìn)入磷脂合成。因此，GPAT、AGPAT和脂蛋白可能被抑制以限制磷脂產(chǎn)生，而增加脂肪酸儲存的努力將集中于激活DGAT。此外，增加脂肪酸儲存的潛在益處可能只有在同時(shí)抑制脂肪酸從儲存中釋放的情況下才能實(shí)現(xiàn)。
阻止存儲池中的脂肪酸的釋放
一旦儲存，脂肪酸可被釋放供特定脂肪酶使用。通過阻止存儲池中脂肪分解，可用于癌細(xì)胞增殖的活性脂肪酸池可能減少。脂肪分解產(chǎn)生的脂肪酸也可作為重要信號脂質(zhì)的前體。大多數(shù)關(guān)于脂肪分解的知識來源于對脂肪細(xì)胞的研究，其中乳酸脫氫酶（LD）中的每個(gè)甘油三酯分子可通過脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）和單�；视椭久福∕AGL）的順序作用被完全水解釋放三種脂肪酸。盡管這些脂肪酶中的每一種在其他組織中也具有重要功能，但尚不清楚其他脂肪酶是否在其他細(xì)胞類型中發(fā)揮作用。目前，大多數(shù)關(guān)于脂肪酶和癌癥的數(shù)據(jù)都是針對單�；视椭久傅摹�
結(jié)論
癌細(xì)胞依賴脂肪酸作為細(xì)胞基本構(gòu)件，用于膜形成、能量儲存和信號分子的產(chǎn)生。如果癌細(xì)胞增殖需要脂肪酸的模型是正確的，那么癌細(xì)胞可能在脂肪酸代謝途徑中存在多個(gè)靶點(diǎn)，可以破壞癌細(xì)胞快速增殖，而這些靶點(diǎn)已經(jīng)存對應(yīng)的抑制劑（表1）。就像葡萄糖代謝一樣，針對脂肪酸代謝可能對高增殖細(xì)胞更具選擇性�；蛘�，以細(xì)胞特異性和靶向性的方式來遞送脂肪酸代謝抑制劑也是潛在治療方式。
癌癥的類型和潛在的基因改變是多種多樣的。脂質(zhì)代謝更是復(fù)雜的，有許多不同的反饋機(jī)制和調(diào)節(jié)點(diǎn)。此外，大多數(shù)脂質(zhì)代謝酶具有多種亞型，這些亞型可與不同的脂質(zhì)代謝過程耦合，具有不同的細(xì)胞定位或組織分布。因此，治療方式的成功與否可能取決于對特定類型癌癥的特定代謝異常機(jī)制的了解程度。
