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文獻(xiàn)分享丨Trends Endocrinol Metab百家爭(zhēng)鳴TMAO
TMAO是來源于腸道的代謝物，最近已成為心血管疾病和其他不良健康結(jié)果的潛在危險(xiǎn)因素。然而，TMAO與慢性疾病之間的關(guān)系受多種因素影響，包括腎功能、腸道微生物和FMO3基因型。因此，TMAO是否是促進(jìn)人類疾病發(fā)生和發(fā)展的誘因，或者只是一個(gè)潛在的病理標(biāo)志仍然沒有定論。重要的是，膳食來源的TMAO對(duì)健康有益，可以為許多生物功能提供起關(guān)鍵作用的營(yíng)養(yǎng)素。提前飲食干預(yù)，將限制產(chǎn)生TMAO的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)作為改善人類健康的手段值得仔細(xì)考慮，目前可能并不合適。2016年Clara Cho和Marie Caudill在Trends in Endocrinology & Metabolism上發(fā)表綜述文章“Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire?”。對(duì)TMAO的膳食來源、代謝、功能以及與疾病之間的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)和討論。
TMAO：一種與腸道菌群相關(guān)的代謝物
飲食與健康之間的關(guān)系涉及到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、基因和生理系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用，腸道菌群就是生理系統(tǒng)中重要的一部分。雖然人們很早就認(rèn)識(shí)到腸道菌群在處理、合成和利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中的功能，但是腸道菌群是否有其他的功能，是否能影響諸如心血管疾病、肥胖和癌癥等慢性疾病的易感性還不清楚。潛在的機(jī)制涉及微生物從食物產(chǎn)生的三甲胺（TMA）和TMA在肝臟中的代謝產(chǎn)物TMAO。最近有證據(jù)表明TMAO可以作為心血管疾病的預(yù)測(cè)因子。除了腸道菌群，腎臟功能和遺傳也是可以影響血液中TMAO濃度的重要因素，它們可以影響TMAO與疾病之間的關(guān)系。
TMAO的膳食來源
TMAO本身存在于我們的食物之中，比如魚肉，或者可以由腸道代謝膽堿和肉堿生成。在這些飲食來源中，魚肉中的TMAO對(duì)循環(huán)系統(tǒng)中的TMAO濃度影響最大。食用魚肉后會(huì)導(dǎo)致血液和尿液中TMAO濃度顯著升高。循環(huán)系統(tǒng)中TMAO濃度也受食物的形式和量的影響。人類攝食大量的游離形式的膽堿，而不是磷脂酰膽堿，會(huì)導(dǎo)致尿液排出過多的TMA和其衍生物。值得注意的是，食用蛋類和補(bǔ)充膽堿導(dǎo)致的循環(huán)系統(tǒng)中TMAO變化在個(gè)體之間差異較大，表明飲食和宿主之間有強(qiáng)烈的相互作用。高脂飲食是影響TMAO濃度的另一個(gè)因素。在健康正常男性中，高脂飲食導(dǎo)致TMAO濃度升高。此外，攝入過多的熱量（> 1000千卡/天），高脂肪（55%）4周會(huì)導(dǎo)致空腹血漿中TMAO升高。導(dǎo)致這一變化的具體機(jī)制還不清楚，但是部分原因可能是攝入食物中含有過多的肉堿和膽堿。
Figure 1. A Simplified Diagram of Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) Generation and Metabolism
TMAO代謝
作為TMAO前體物質(zhì)的膽堿和肉堿首先必須在腸道內(nèi)由腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)化為TMA�？股靥幚砗髸�(huì)抑制膽堿和肉堿攝入后導(dǎo)致的TMAO濃度升高。類似地，給無菌小鼠定植產(chǎn)生TMA的細(xì)菌會(huì)降低血液中膽堿的濃度。膽堿由微生物轉(zhuǎn)化為TMA需要膽堿TMA裂解酶催化，這是一種由Cut基因簇編碼的甘氨酸自由基酶，其存在于三個(gè)腸道細(xì)菌門：厚壁菌門、變形菌門和放線菌門。腸道菌群產(chǎn)生的TMA在肝臟中由FMO3進(jìn)一步催化形成TMAO，生成的TMAO在24小時(shí)內(nèi)主要從腎臟排出。
有意思的是，長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣可以改變腸道菌群的構(gòu)成，最終影響利用食物產(chǎn)生TMAO。盡管受飲食調(diào)節(jié)，糞便微生物組成分析揭示了肉食和素食兩種不同飲食模式的腸道菌群間存在差異，TMAO高組以普雷沃氏菌屬而不是擬桿菌屬為主。因此，長(zhǎng)期的飲食習(xí)慣看起來會(huì)影響細(xì)菌類群，這可能反過來影響TMAO的產(chǎn)生能力。與飲食中的TMAO前體相比，人類和大鼠中多數(shù)TMAO似乎以一種獨(dú)立于腸道微生物的方式被吸收。最近一項(xiàng)研究表明循環(huán)系統(tǒng)中TMAO在魚肉攝入15分鐘后會(huì)升高，這一時(shí)間窗太短，根本無法讓腸道菌群轉(zhuǎn)化和肝臟處理產(chǎn)生TMAO。
TMAO的功能
TMAO在許多物種和組織類型中具有一系列生物學(xué)效應(yīng)。最為一個(gè)有機(jī)滲透物，TMAO被缺水生物體和組織用來維持細(xì)胞體積。哺乳動(dòng)物腎臟積累TMAO來抵消尿素對(duì)大分子的去穩(wěn)定作用，抵消尿素對(duì)配體結(jié)合功能的抑制作用。TMAO還可以抵消深海動(dòng)物流體靜壓和熱壓對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和配體結(jié)合的不穩(wěn)定影響。TMAO穩(wěn)定蛋白的功能至少在某種程度上通過降低水的氫鍵結(jié)合能力，并作為擁擠分子通過排除體積效應(yīng)增加折疊態(tài)的穩(wěn)定性。TMAO還可以通過抑制肌肉蛋白中肌動(dòng)球蛋白馬達(dá)的活性來增強(qiáng)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。
TMAO還具有“化學(xué)伴侶”的功能，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和弱化非折疊蛋白反應(yīng)。TMAO作為一種化學(xué)伴侶已被證實(shí)在嚙齒動(dòng)物模型中可以減少實(shí)驗(yàn)性糖尿病周圍神經(jīng)病變、哮喘和白內(nèi)障的形成。此外，TMAO處理人類細(xì)胞系可以減少成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中的氧化損傷標(biāo)志物，改善青光眼小梁網(wǎng)細(xì)胞中突變心肌蛋白的折疊和分泌，降低單純性大皰性表皮松懈癥患者熱應(yīng)激誘導(dǎo)的角蛋白聚集。
TMAO和慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)
心血管疾病
TMAO與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系首次在2011年報(bào)道。采用非靶向代謝組分析，研究者發(fā)現(xiàn)心臟病人血漿中TMAO濃度與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量依賴性關(guān)系。一個(gè)加拿大的包括多民族人口的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清TMAO與心血管疾病呈現(xiàn)分級(jí)相關(guān)性。血液中TMAO濃度也與心血管手術(shù)患者的冠狀動(dòng)脈梗死數(shù)相關(guān)，尿液中二甲胺水平與冠狀動(dòng)脈疾病相關(guān)。
TMAO導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制可能與巨噬細(xì)胞膽固醇過度累積有關(guān)。在ApoE-/-動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)性小鼠模型中，攝入TMAO和其食物中的前體均可以增加泡沫細(xì)胞的形成，這一過程依賴于腸道菌群來增加細(xì)胞表面表達(dá)兩種致動(dòng)脈粥樣硬化清除受體：CD36和清道夫受體A。此外，TMAO隨后被報(bào)道可以在ApoE-/-小鼠中通過下調(diào)肝臟CYP7A1活性來降低膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)。值得注意的是，在ApoE-/-小鼠中TMAO被發(fā)現(xiàn)可以降低過表達(dá)人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白導(dǎo)致的主動(dòng)脈損傷的形成，表明其對(duì)心血管疾病具有保護(hù)作用。TMAO導(dǎo)致心血管疾病的其他機(jī)制包括延長(zhǎng)血管緊張素II的致高血壓作用和增加血小板激活。TMAO是否在導(dǎo)致心血管疾病中具有中介作用，或者其高濃度只是與膽固醇代謝異常和循環(huán)系統(tǒng)紊亂共存的因素仍然還不確定。
腎臟疾病
循環(huán)系統(tǒng)中TMAO在慢性腎病中升高，與腎小球?yàn)V過率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。循環(huán)系統(tǒng)中TMAO是影響慢性腎病病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在中期和末期腎病患者中，高TMAO與全因死亡率呈正相關(guān)。TMAO濃度還可以用于識(shí)別出晚期慢性腎病患者中發(fā)生心血管事件最高的人群。盡管如此，最近一項(xiàng)研究對(duì)一系列心臟代謝危險(xiǎn)因素，包括腎功能，進(jìn)行分析，并沒有發(fā)現(xiàn)TMAO、膽堿和甜菜堿血漿濃度與重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)存在任何顯著相關(guān)性。
雖然TMAO加速腎臟功能損傷的機(jī)制并不清楚，但是飲食中含有過多的膽堿或者TMAO與小管間質(zhì)纖維化和膠原沉積相關(guān)，并伴有TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子Smad3磷酸化增加。是否攝入生理相關(guān)水平的膽堿和TMAO可以導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和功能障礙仍不清楚。
2型糖尿病
TMAO水平升高也與2型糖尿�。═2DM）相關(guān)。糖尿病動(dòng)物模型血液中TMAO濃度會(huì)比對(duì)照組高10倍。類似地，人類血液中TMAO也與T2DM相關(guān)。值得注意的是，T2DM似乎增強(qiáng)了TMAO和心血管疾病之間的聯(lián)系。在T2DM患者中，高TMAO與多種心血管事件，包括心肌梗死、心力衰竭和不穩(wěn)定性心絞痛的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在沒有糖尿病的受試者中，高TMAO只與死亡和心衰相關(guān)。類似地，T2DM患者中，高濃度TMAO伴隨頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加、糖耐量受損、妊娠期糖尿病或體重指數(shù)>27 kg/m2，與年齡、性別和內(nèi)臟脂肪量無關(guān)。
TMAO影響2型糖尿病的病理機(jī)制研究相對(duì)較少。高脂飲食中添加TMAO會(huì)使小鼠糖耐量受損更嚴(yán)重，肝臟胰島素信號(hào)受到干擾和脂肪組織炎癥發(fā)生。盡管如此，T2DM患者嚴(yán)重的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)也可能來自于與TMAO相關(guān)代謝途徑的改變，包括脂類、磷脂和甲基化。
癌癥
循環(huán)系統(tǒng)中TMAO升高與某些癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。較高濃度的TMAO與缺乏維生素B12的絕經(jīng)后女性患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)。此外，全基因組系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)大腸癌和TMAO之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，因?yàn)槎咴谶z傳途徑改變上有很多共同之處。最后，在前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的代謝組學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)TMAO與惡性前列腺癌相關(guān)。
與疾病相關(guān)的重要TMAO調(diào)節(jié)因子
目前仍不清楚TMAO是否直接參與病理過程還是只是未知病理因素的一個(gè)標(biāo)志物。此外，TMAO血漿濃度存在個(gè)體內(nèi)差異，使得同一個(gè)人在不同時(shí)間測(cè)量的結(jié)果相關(guān)性不強(qiáng)，這會(huì)在縱向研究中給TMAO濃度和疾病終點(diǎn)之間的分析帶來混雜因素。血液中TMAO濃度還受其他因素影響，包括腎功能、腸道菌群和FMO3活性和基因型。所有這些因素都可能在疾病病因和進(jìn)展中有直接作用。
腎功能
腎功能下降是心血管病人死亡的常見原因，也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。因此，腎功能是研究TMAO和心血管疾病之間關(guān)系的一個(gè)重要混雜因素。雖然腎小球?yàn)V過率被認(rèn)為是評(píng)估腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但是腎小球?yàn)V過率的估算并不十分準(zhǔn)確，對(duì)早期腎病的診斷和進(jìn)展的監(jiān)測(cè)相對(duì)來說不夠靈敏。因此，臨床腎功能受損可能檢測(cè)不到。此外，升高的TMAO濃度可以反應(yīng)高血壓導(dǎo)致的腎髓質(zhì)受損。
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Figure
2. Overview of Factors that Can Influence the Relation between Trimethylamine-N-Oxide
(TMAO) and Chronic Disease Risk.
腸道菌群
目前有若干疾病狀態(tài)與腸道菌群病理變化相關(guān)，嚙齒動(dòng)物模型研究表明腸道生態(tài)失調(diào)是導(dǎo)致疾病的重要原因。鑒于TMAO是來自于腸道菌群的代謝產(chǎn)物，循環(huán)中的TMAO濃度可能是腸道菌群組成的生物標(biāo)志物。年輕男性在食用雞蛋和牛肉后，血液中TMAO濃度升高，同時(shí)腸道菌群的生物多樣性下降，厚壁菌門相對(duì)于擬桿菌門有更多的富集。值得注意的是，以TMAO升高為標(biāo)志的腸道菌群組成變化可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。宏基因組分析表明動(dòng)脈粥樣硬化患者柯林斯氏菌屬豐度較對(duì)照組高。這些發(fā)現(xiàn)提出了一種可能性，即血液中TMAO的升高可能由腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致，這可能是潛在的疾病致病因素。此外，循環(huán)中的TMAO可以反映疾病發(fā)展過程中腸道菌群組成的差異。無論哪種情況，TMAO都更像疾病的標(biāo)志物而不是直接的病因。
FMO3活性和基因型
雖然FMO3催化TMA生成TMAO這一活性廣為人知，但是它還可以調(diào)控膽固醇代謝和胰島素敏感性。給FMO3敲低的小鼠喂食膽固醇會(huì)改變膽管脂類分泌，妨礙小腸膽固醇吸收，抑制肝臟生成氧甾醇和膽固醇酯。此外，在胰島素抵抗小鼠中敲低FMO3會(huì)抑制FoXO1（一個(gè)重要的代謝調(diào)控因子），從而預(yù)防高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，F(xiàn)MO活性可以通過獨(dú)立于TMAO的方式影響疾病的預(yù)后。
值得注意的是，F(xiàn)MO3活性的不同在人類中可以由FMO3不同的變異導(dǎo)致。除了罕見的三甲胺尿病人的FMO3突變，單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致的酶活降低也有報(bào)道。FMO3 E158K和E308G雜合子突變攜帶者缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。E158K多態(tài)性也與高血壓易感性和慢性腎病死亡相關(guān)。雖然FMO3活性調(diào)節(jié)因子和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的本質(zhì)聯(lián)系非常復(fù)雜，研究的也并不清楚，但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明FMO3活性在疾病病理中起著重要作用，與TMAO代謝關(guān)系不大。
富含TMAO飲食的健康效應(yīng)
長(zhǎng)期以來人們認(rèn)為吃魚（含TMAO）與降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，富含膽堿和肉堿的飲食也對(duì)人類健康有益。此外，含有TMAO前體的動(dòng)物源性食物也是重要的營(yíng)養(yǎng)來源，比如omega-3脂肪酸、鐵和維生素B12。
作為磷脂酰膽堿和乙酰膽堿的前體物質(zhì)，膽堿在膜的生物合成和神經(jīng)信號(hào)傳遞中起著重要作用。膽堿也是細(xì)胞內(nèi)甲基化反應(yīng)的甲基供體，包括DNA甲基化等。懷孕期間對(duì)膽堿的需求尤為重要，額外的膽堿攝入被證明可以通過表觀遺傳修飾和增強(qiáng)胎盤功能來降低新生兒的應(yīng)激反應(yīng)，從而降低嬰兒神經(jīng)管缺陷的幾率。富含膽堿的飲食與健康希臘成人較低的血漿炎癥標(biāo)志物相關(guān)，富含膽堿飲食也可以提高人的認(rèn)知功能。
左旋肉堿對(duì)能量代謝，尤其是脂肪酸氧化非常重要，補(bǔ)充肉堿可以作為一種增效劑。血液透析病人補(bǔ)充肉堿可以降低血管損傷標(biāo)志物和氧化應(yīng)激，包括可溶性細(xì)胞內(nèi)黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1和丙二醛，盡管這會(huì)導(dǎo)致血漿TMA和TMAO濃度升高。此外，薈萃分析表明補(bǔ)充肉堿可以降低死亡率。
結(jié)束語和未來展望
在病人和疾病動(dòng)物模型中，TMAO是一個(gè)新的惡性心血管疾病危險(xiǎn)因素。循環(huán)TMAO在其他疾病，包括腎病、2型糖尿病和癌癥中作為危險(xiǎn)因素也正在引起重視。人類中TMAO是否能直接引起疾病發(fā)生和發(fā)展，或者只是背后真正病理機(jī)制的一個(gè)簡(jiǎn)單標(biāo)志物現(xiàn)在仍不確定。需要考慮的重要混雜因素包括腎功能、腸道菌群和FMO3基因型。富含TMAO前體的飲食可以為健康提供重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此，因?yàn)槿菀咨逿MAO就限制動(dòng)物源性食物可能并不合適，反而會(huì)導(dǎo)致其他意想不到的不良后果。
臨床研究降低TMAO對(duì)心血管疾病結(jié)局的效應(yīng)時(shí)需要闡明TMAO在疾病過程中的作用。由于TMAO可以作為腸道菌群對(duì)人類健康不利反應(yīng)的替代標(biāo)志物，因此研究飲食和藥物干預(yù)來恢復(fù)腸道菌群和宿主之間的共生關(guān)系非常有必要。最后，實(shí)驗(yàn)室研究是增強(qiáng)我們對(duì)TMAO和FMO3在人類器官系統(tǒng)中功能認(rèn)識(shí)的保障。
