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干貨分享丨膽汁酸的結(jié)構(gòu)、代謝及組成特征
早在1848年，人類就在牛膽中發(fā)現(xiàn)了膽酸（CA），這是對(duì)于膽汁酸的首次描述。20世紀(jì)初針對(duì)牛、鵝、熊和嚙齒動(dòng)物等研究對(duì)象，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)包括石膽酸（LCA）、鵝去氧膽酸（CDCA）、熊去氧膽酸（UDCA）和鼠膽酸（MCA）。后續(xù)隨著技術(shù)手段的進(jìn)步，更多不同結(jié)構(gòu)和類型的膽汁酸被陸續(xù)鑒定。
膽汁酸結(jié)構(gòu)
膽汁酸是來自膽固醇分解代謝的可溶性產(chǎn)物。一般來說，膽汁酸由形成烴晶格的四個(gè)類固醇環(huán)和短的五碳酸性側(cè)鏈組成，所述烴晶格具有包含羥基的凸起疏水面和凹陷親水面，所述側(cè)鏈隨后與�；撬峄蚋拾彼狨０坊�。這種兩親結(jié)構(gòu)賦予膽汁酸洗滌劑的性質(zhì)，允許膠束形成，并促進(jìn)小腸對(duì)膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素A、D、E和K的消化和吸收。類固醇骨架上3、6、7和12位的α或β方向上羥基的存在或缺失影響它們的溶解性和疏水性（從疏水性到親水性的等級(jí)順序?yàn)椋篖CA > DCA（脫氧膽酸） > CDCA > CA > UDCA > MCA）。
膽汁酸按結(jié)構(gòu)可分為游離型膽汁酸（Free bile acids）和結(jié)合型膽汁酸（Conjugated bile acids），CA、CDCA、DCA、LCA等屬于游離型膽汁酸；游離膽汁酸與甘氨酸（Glyco-）或牛磺酸（Auro-）結(jié)合的產(chǎn)物為結(jié)合型膽汁酸，主要包括甘氨酸膽酸（GCA）、甘氨酸鵝去氧膽酸（GCDCA）、牛磺膽酸（TCA）及�；蛆Z去氧膽酸（TCDCA），在生理pH值時(shí)，�；撬峤Y(jié)合物大多以離子狀態(tài)存在，而甘氨酸結(jié)合物則以離子和分子兩種形式共同存在。
膽汁酸代謝
膽汁酸的合成發(fā)生在肝臟中，可以通過兩種不同的途徑完成。在正常條件下，經(jīng)典（或中性）途徑占膽汁酸產(chǎn)生的至少75%，由膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化的膽固醇7α-羥基化引發(fā)。CYP7A1是限速酶并決定膽汁酸的產(chǎn)生量。替代（或酸性）途徑由甾醇-27-羥化酶（CYP27A1）啟動(dòng)，形成的27-羥基膽固醇被羥甾醇7α-羥化酶（CYP7B1）進(jìn)一步羥基化。由膽固醇和甾醇生成的7α-羥基化中間產(chǎn)物在幾個(gè)反應(yīng)步驟中經(jīng)歷甾醇環(huán)修飾和側(cè)變氧化和縮短。腸道微生物群調(diào)節(jié)CYP7A1、CYP7B1以及CYP27A1的表達(dá)。替代途徑主要產(chǎn)生CDCA，經(jīng)典途徑同時(shí)產(chǎn)生CDCA和CA，微粒體甾醇12α-羥化酶（CYP8B1）是CA合成所必需的，沒有12α-羥化酶，產(chǎn)物是CDCA。人體肝臟產(chǎn)生的主要膽汁酸是CA和CDCA，嚙齒動(dòng)物產(chǎn)生CA和MCAs，主要是β-MCA。
膽汁酸從來源上可分為初級(jí)膽汁酸（Primary bile acids）和次級(jí)膽汁酸（Secondary bile acid）。肝細(xì)胞內(nèi)，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級(jí)膽汁酸。初級(jí)膽汁酸會(huì)被腸道微生物去共軛、去羧基、脫氫、差向異構(gòu)等，形成次級(jí)膽汁酸。
人類肝臟合成的初級(jí)膽汁酸主要包括CA、CDCA及其與甘氨酸、�；撬峤Y(jié)合形成的GCA、GCDCA、TCA和TCDCA。而嚙齒動(dòng)物合成的主要初級(jí)膽汁酸包括CA、MCA以及�；撬峤Y(jié)合形成的TCA、T-α-MCA和 T-β-MCA。
在遠(yuǎn)端腸中，結(jié)合的CA和CDCA首先解結(jié)合，然后細(xì)菌7α-脫羥基酶將CA和CDCA分別轉(zhuǎn)化為DCA和LCA。DCA和LCA是次級(jí)膽汁酸。大多數(shù)LCA被排泄到糞便中，少量的LCA被循環(huán)到肝臟，并通過硫酸化作用迅速結(jié)合，然后被排泄到膽汁中。硫酸化是人體內(nèi)疏水性膽汁酸解毒的主要途徑。CDCA的7α-羥基也可以差向異構(gòu)為7β，形成UDCA。在人類中，UDCA作為一種次級(jí)膽汁酸，而在嚙齒動(dòng)物中有所不同，UDCA為一種初級(jí)膽汁酸。
初級(jí)膽汁酸占總膽汁酸池的絕大部分，次級(jí)膽汁酸僅占一小部分。次級(jí)膽汁酸能通過被動(dòng)過程吸收或排泄到糞便中。被吸收的初級(jí)和次級(jí)膽汁酸和鹽被轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟，在肝臟中，膽汁酸重新結(jié)合，然后與新合成的膽汁鹽一起重新分泌。
膽汁酸組成
膽汁酸池是指流通在腸肝循環(huán)中的總膽汁酸，包括肝臟（約1%）、腸道（85%~90%）以及膽囊（10%~15%）中的膽汁酸。少量從循環(huán)中溢出到血清和尿液中的膽汁酸不包括在內(nèi)。膽汁酸的組成在肝臟、膽囊、腸（回腸、盲腸和結(jié)腸）、糞便和血清中是不同的。膽囊中的膽汁酸是由新合成膽汁酸及隨腸肝循環(huán)返回肝臟的膽汁酸構(gòu)成，因此膽囊中膽汁酸組成成分更接近循環(huán)著的膽汁酸池中膽汁酸的成分。
膽汁酸池中大部分膽汁酸是結(jié)合膽汁酸。不同哺乳動(dòng)物膽汁酸池中各膽汁酸的相對(duì)濃度可以顯著不同，并可能影響膽汁酸依賴性信號(hào)傳導(dǎo)。人類膽汁酸池中膽汁酸在側(cè)鏈上與甘氨酸或�；撬岽蠹s以3:1的比例酰胺化，人類膽汁酸具有強(qiáng)疏水性。在小鼠中膽汁酸幾乎只與�；撬峤Y(jié)合（>95%），具有強(qiáng)親水性。
膽汁酸池組分改變或膽汁酸疏水性增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致膽固醇性膽結(jié)石和肝臟膽汁淤積性損傷。過量飼喂小鼠CA改變膽汁酸池和增強(qiáng)膽汁酸疏水性能夠?qū)е轮靖魏湍懼俜e癥。膽道膽汁酸分泌阻塞會(huì)引起肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸沉積進(jìn)而造成肝損傷。另一方面，在膽固醇血癥患者和動(dòng)物中，使用膽汁酸螯合劑會(huì)降低膽汁酸池容量，促進(jìn)膽汁酸合成，降低血清中膽固醇含量。
注：以上數(shù)據(jù)由本公司部分檢測數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得到
