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重磅綜述丨Nat Metab代謝信使：神經(jīng)酰胺
神經(jīng)酰胺
神經(jīng)酰胺在肥胖或血脂異常的個(gè)體中積累，會(huì)引發(fā)組織功能障礙，與糖尿病和心血管疾病相關(guān)聯(lián)。在眾多類型的脂質(zhì)中，神經(jīng)酰胺等鞘脂是最有害的，它們調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)和代謝通路，驅(qū)動(dòng)胰島素抵抗、甘油三酯產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡和纖維化。
美國(guó)猶他大學(xué)糖尿病與代謝中心Scott A. Summers研究團(tuán)隊(duì)于2019年10月在Nature Metabolism期刊上發(fā)表題為“Metabolic Messengers: ceramides”的論文，回顧了神經(jīng)酰胺的研究歷史，探索它們的發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制，進(jìn)化壓力賦予它們獨(dú)特的屬性，以及神經(jīng)酰胺減少療法作為心血管疾病治療的潛力。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s42255-019-0134-8。
神經(jīng)酰胺：信號(hào)分子
神經(jīng)酰胺是大多數(shù)鞘脂的前體，通過(guò)棕櫚酰CoA和絲氨酸的縮合引發(fā)四步生物合成產(chǎn)生。首先絲氨酸與棕櫚酰CoA在絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）的催化下產(chǎn)生酮鞘氨醇，然后被3-酮鞘氨酸還原酶迅速轉(zhuǎn)化為鞘氨醇。這種鞘氨醇支架隨后又獲得脂肪酸，產(chǎn)生二氫神經(jīng)酰胺。二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶將一個(gè)雙鍵插入二氫神經(jīng)酰胺的鞘氨醇?jí)A中，從而產(chǎn)生神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺進(jìn)一步可以生成鞘脂。
20世紀(jì)80年代末和90年代初，Hannun、Obeid和Kolesnick實(shí)驗(yàn)室的開(kāi)創(chuàng)性研究表明，腫瘤壞死因子等應(yīng)激刺激會(huì)激活鞘磷脂酶，從而急性釋放神經(jīng)酰胺。證實(shí)了神經(jīng)酰胺作為細(xì)胞內(nèi)信使的功能。Unger實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，從頭合成產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺是將飽和脂肪酸與胰腺β細(xì)胞凋亡聯(lián)系起來(lái)的中間體，這也首次表明了神經(jīng)酰胺在糖尿病的β細(xì)胞衰竭中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。20世紀(jì)90年代末，Scott A. Summers等人發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺也能抑制胰島素刺激的葡萄糖的攝取，這說(shuō)明神經(jīng)酰胺在胰島素抵抗中發(fā)揮著作用。
神經(jīng)酰胺：脂質(zhì)過(guò)載信號(hào)
游離脂肪酸（FFA）是一種能量密集的分子，具有兩親性、類似洗滌劑的性質(zhì)。FFA可以快速結(jié)合到大分子中，從而確保其細(xì)胞內(nèi)濃度保持的非常低。進(jìn)入細(xì)胞后，F(xiàn)FA會(huì)立即與CoA結(jié)合，形成脂酰CoA。當(dāng)能量需求高時(shí)，脂酰CoA與肉堿結(jié)合，使其能夠進(jìn)入到線粒體中進(jìn)行β-氧化。當(dāng)能量需求低時(shí)，脂酰CoA會(huì)與甘油結(jié)合，產(chǎn)生甘油三酯，這是身體中的主要燃料儲(chǔ)存物。當(dāng)細(xì)胞的能量需求得到滿足，甘油三酯儲(chǔ)存飽和時(shí)，脂酰CoA會(huì)進(jìn)入上述神經(jīng)酰胺生物合成途徑。
在營(yíng)養(yǎng)過(guò)載的條件下積累的鞘脂，尤其是神經(jīng)酰胺，會(huì)啟動(dòng)幫助細(xì)胞處理過(guò)量攝入的脂肪酸的作用并發(fā)生以下活動(dòng)：
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神經(jīng)酰胺可促進(jìn)轉(zhuǎn)移酶向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而支持FFA跨膜的安全運(yùn)輸，并加速轉(zhuǎn)化為脂酰CoA。
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神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)或激活部分基因（例如SREBP基因），促進(jìn)FFA形成甘油三酯在脂滴中儲(chǔ)存。
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神經(jīng)酰胺抑制葡萄糖和氨基酸的攝取，從而導(dǎo)致脂肪酸作為能量的首要來(lái)源。
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神經(jīng)酰胺降可低線粒體膜電位從而降低線粒體效率，導(dǎo)致脂肪酸分子產(chǎn)生的ATP量減少。
較低的線粒體效率最終使細(xì)胞燃燒更多的脂肪酸。
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神經(jīng)酰胺可阻斷激素敏感脂肪酶（HSL）的激活來(lái)減緩脂解。
總的來(lái)說(shuō)，鞘脂作用促進(jìn)了脂肪酸的利用和儲(chǔ)存。這種細(xì)胞能力在脂質(zhì)過(guò)剩的情況下是有益的。進(jìn)一步預(yù)測(cè)，神經(jīng)酰胺對(duì)細(xì)胞凋亡和纖維化的影響可能是這種反應(yīng)的延伸，當(dāng)FFA水平特別高時(shí)，它可以幫助生物體擺脫受損細(xì)胞。這種保護(hù)機(jī)制將限制異常FFA驅(qū)動(dòng)的膜裂解后細(xì)胞質(zhì)成分溢出所造成的損害。
抑制神經(jīng)酰胺生物合成可改善心血管疾病
神經(jīng)酰胺的作用在急性營(yíng)養(yǎng)超負(fù)荷時(shí)可以保護(hù)細(xì)胞和生物體，但在肥胖的情況下是有害的。這些神經(jīng)酰胺的作用解釋了糖尿病前期的“選擇性”胰島素抵抗。這種狀態(tài)致使胰島素對(duì)葡萄糖的使用降低增加甘油三酯的生成，增加了糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。干預(yù)性減少神經(jīng)酰胺可以逆轉(zhuǎn)選擇性胰島素抵抗，并防止心臟代謝紊亂的發(fā)展。
有研究證明，使用絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）抑制劑-肉豆蔻素作用于ApoE基因敲除的小鼠，可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。此后不久，對(duì)各種嚙齒動(dòng)物模型（小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠）的研究也表明， SPT可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、肝脂肪變性、2型糖尿病、高血壓和心血管疾病。同樣的，從成年小鼠中切除Degs1基因（編碼二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶-1，這種酶在神經(jīng)酰胺骨架中插入一個(gè)重要的雙鍵）可以完全逆轉(zhuǎn)2型糖尿病前期。這些研究強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)酰胺作為葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子的重要性，并確定了一個(gè)可用于逆轉(zhuǎn)糖尿病前期疾病的治療靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)都表明，神經(jīng)酰胺的形成對(duì)于本文所述的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制至關(guān)重要。
神經(jīng)酰胺水平可預(yù)測(cè)心血管疾病的嚴(yán)重程度
質(zhì)譜和脂質(zhì)組學(xué)的進(jìn)步使研究人員能夠測(cè)量大型組織生物庫(kù)中的鞘脂，揭示了血清和組織神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病之間的密切關(guān)系。
血清圖譜研究表明，在對(duì)患有或不患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者的研究中，發(fā)現(xiàn)含有C16:0、C18:0和C24:1�；湹纳窠�(jīng)酰胺對(duì)未來(lái)的死亡和重大心血管疾病顯示出重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，超過(guò)了包括低密度脂蛋白膽固醇在內(nèi)的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)；血清神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)；二氫神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺與糖尿病發(fā)展之間存在關(guān)系，二氫神經(jīng)酰胺的含量可以很好地顯示神經(jīng)酰胺流量的變化，它可以在疾病發(fā)作前9年預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)展。
組織圖譜研究表明，Yki Jarvinen實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)人體肝臟中C16:0和其他飽和神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗密切相關(guān)，與脂肪變性無(wú)關(guān)。后續(xù)小鼠實(shí)驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)過(guò)量喂養(yǎng)飽和脂肪會(huì)導(dǎo)致血漿中有害的C16:0神經(jīng)酰胺增加，并使胰島素抵抗惡化；Goodpaster實(shí)驗(yàn)室等也研究發(fā)現(xiàn)肌肉神經(jīng)酰胺水平與胰島素抵抗之間的正相關(guān)關(guān)系。
神經(jīng)酰胺合成和降解的調(diào)控
前體底物（如棕櫚酰CoA和絲氨酸）的濃度是神經(jīng)酰胺水平的重要決定因素。飲食研究表明，飽和脂肪的攝入會(huì)增加神經(jīng)酰胺水平。除此之外，與肥胖、心臟代謝健康和疾病相關(guān)的其他因素也可以改變神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生和降解速率。
脂聯(lián)素是一種抗糖尿病和心臟保護(hù)分子，在禁食期間由代謝活躍的小脂肪細(xì)胞釋放。在這時(shí)，脂肪降解增強(qiáng)，脂聯(lián)素遷移到其他外周組織，使胰島素敏感度增加，并且減緩了胰島素的凋亡。脂聯(lián)素的晶體結(jié)構(gòu)與神經(jīng)酰胺酶的晶體結(jié)構(gòu)非常相似，并且可促進(jìn)神經(jīng)酰胺降解。當(dāng)需要FFA產(chǎn)生能量時(shí)，脂聯(lián)素可以防止神經(jīng)酰胺的積累。在胰島素抵抗個(gè)體中，脂聯(lián)素水平與血清和組織神經(jīng)酰胺呈負(fù)相關(guān)。
β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，從脂肪細(xì)胞中釋放的β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可降低神經(jīng)酰胺水平，從而減輕其對(duì)激素敏感脂肪酶（HSL）的抑制，釋放FFA并提高線粒體效率。，研究發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以迅速完全阻斷脂肪細(xì)胞中神經(jīng)酰胺的生物合成。
炎癥激動(dòng)劑（例如Toll樣受體-4激動(dòng)劑（TLR4）、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素）通過(guò)上調(diào)新神經(jīng)酰胺生物合成途徑中的酶并激活鞘磷脂酶，選擇性地增加了鞘脂水平。研究發(fā)現(xiàn)血漿中神經(jīng)酰胺和胰島素抵抗與循環(huán)炎癥細(xì)胞因子水平之間的關(guān)系特別密切。
法尼醇X受體（FXR）是一種膽汁酸反應(yīng)性核受體，可改變膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝。研究發(fā)現(xiàn)FXR激活會(huì)導(dǎo)致腸道產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，而且這些神經(jīng)酰胺會(huì)遷移到肝臟，刺激肝臟脂質(zhì)沉積和葡萄糖新生。
這些影響神經(jīng)酰胺水平的確切方式，為改善代謝問(wèn)題提供了可能。
未來(lái)研究的關(guān)鍵問(wèn)題
上述研究明確表明神經(jīng)酰胺是導(dǎo)致心血管疾病的重要營(yíng)養(yǎng)信號(hào)。這些具有變革性的發(fā)現(xiàn)雖然令人興奮，但也帶來(lái)了一些問(wèn)題有待研究。
首先，雙鍵或�；滈L(zhǎng)度的差異在賦予神經(jīng)酰胺生物活性方面的重要性是什么？這些微小的修飾是如何影響下游信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的，這些機(jī)制將神經(jīng)酰胺的微小變化如何進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為細(xì)胞代謝和心臟代謝變化的？
其次，神經(jīng)酰胺積累的遺傳決定性因素是什么？突變對(duì)鞘脂譜或疾病風(fēng)險(xiǎn)是否有影響？這些突變是否可以用于開(kāi)發(fā)個(gè)性化干預(yù)措施，以降低神經(jīng)酰胺水平并改善健康狀況？
第三，控制神經(jīng)酰胺產(chǎn)生或降解的酶是否可成為易處理的治療靶點(diǎn)？
第四，是否可以制定特定的飲食或鍛煉方案來(lái)降低神經(jīng)酰胺水平并改善患者健康？神經(jīng)酰胺評(píng)分高的患者應(yīng)該采取哪些措施？
延伸閱讀：神經(jīng)酰胺與心血管疾病
神經(jīng)酰胺因在護(hù)膚品領(lǐng)域的應(yīng)用而廣為人知，制造商將其添加到產(chǎn)品之中，用于保濕、修復(fù)、抗衰老，消費(fèi)者更是稱其為“神仙成分”，有數(shù)據(jù)顯示，2023年全球神經(jīng)酰胺市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到3.33億美元�！叭梭w皮膚中擁有大量的神經(jīng)酰胺，它們對(duì)皮膚起到保護(hù)屏障的作用�！�
與此同時(shí)，學(xué)界同樣發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不利影響。包括誘導(dǎo)胰島素抵抗和增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
2016年8月梅奧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了一項(xiàng)新的血液檢查項(xiàng)目，主要檢測(cè)血樣中神經(jīng)酰胺的濃度。研究發(fā)現(xiàn)，與神經(jīng)酰胺水平較低的患者相比，具有最高血液神經(jīng)酰胺水平的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是其3到4倍，而這樣的結(jié)果與患者本身的LDL水平或是否存在心臟動(dòng)脈阻塞并無(wú)關(guān)聯(lián)。
2019年6月European HeartJournal雜志上刊發(fā)了題為“Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients ”的研究論文，使用Cer(d18:1/24:1)/ Cer(d18:1/24:0)、 Cer(d18:1/16:0)/ PC 16:0/22:5、 Cer(d18:1/18:0)/ PC 14:0/22:6和PC 16:0/16:0可用于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟�。–HD）患者未來(lái)的CVD風(fēng)險(xiǎn)。
2023年3月Science雜志上刊登專題文章“Lipids called ceramides may be better predictors of cardiovascular problems than cholesterol. Doctors and pharma are waking up to their potential”，認(rèn)為神經(jīng)酰胺可能比膽固醇更能預(yù)測(cè)心血管疾病，并已引起部分醫(yī)生和制藥公司的重視。梅奧診所心血管實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)合主任Jeff Meeusen評(píng)價(jià)其是“心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的極好預(yù)測(cè)指標(biāo)”；德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生理學(xué)家 Philipp Scherer 也認(rèn)為，神經(jīng)酰胺是代謝功能障礙的主要驅(qū)動(dòng)力，且有大量證據(jù)證明這一結(jié)論。
盡管多名醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為神經(jīng)酰胺能夠代替膽固醇，有望成為預(yù)測(cè)心血管不良事件的有力證據(jù)，但截至目前，它并沒(méi)有被心血管界普遍接受。在美國(guó)，神經(jīng)酰胺血液檢測(cè)項(xiàng)目?jī)H由梅奧診所提供，只有幾千人接受過(guò)這一檢測(cè)。國(guó)內(nèi)有專家表示：“目前的一些研究只證實(shí)了神經(jīng)酰胺水平與心血管疾病存在相關(guān)性，是否獨(dú)立相關(guān)、有無(wú)因果關(guān)系、量化指標(biāo)均不明確，同時(shí)現(xiàn)有研究的樣本量小，缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)研究、遺傳學(xué)研究等證據(jù)。作為一個(gè)新近研究的生物標(biāo)志物，若最終證實(shí)神經(jīng)酰胺能優(yōu)化心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)模型，可能會(huì)成為目前臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有力補(bǔ)充”。
