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文獻(xiàn)分享丨維生素D缺乏與兒科疾病
由于戶(hù)外運(yùn)動(dòng)減少和維生素D攝入量不足，許多發(fā)達(dá)國(guó)家的兒童患有維生素D缺乏癥，這可能導(dǎo)致許多兒科疾病。遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院周靜團(tuán)隊(duì)于2022年12月在Annals of Medicine上發(fā)表了一篇Review簡(jiǎn)要介紹了維生素D的代謝過(guò)程，總結(jié)了維生素D在自閉癥、肥胖、佝僂病、哮喘等兒科疾病中的作用，并試圖確定維生素D缺乏與這些疾病之間的聯(lián)系。文章標(biāo)題為“The role of vitamin D deficiency in the development of paediatric diseases”，原文鏈接：https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2154381。
1、維生素D的代謝過(guò)程
維生素D是一種固醇衍生物。在人類(lèi)中，它主要通過(guò)暴露于紫外線或食物來(lái)源獲得。暴露在紫外線下，7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為原維生素D3。接下來(lái)，將原維生素D3重組為VitD3。與VitD結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合后，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。25- 羥基維生素D3 （25(OH)D3）在肝臟中被細(xì)胞色素P-450酶（CYP2R1和CYP27A）羥基化，其基因突變可導(dǎo)致VitD缺乏。25(OH)D3的濃度是體內(nèi)維生素D狀態(tài)的指標(biāo)，血液將其運(yùn)送到其他器官，如腦、腸、腎、肺和心臟。在第二步中，主要是腎臟激活維生素D。在腎臟中，25 (OH)D3通過(guò)1α-羥化酶轉(zhuǎn)化為1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇，1,25-(OH)2D3）。由于其他組織也含有1α-羥化酶，因此也可以在其中合成1,25-(OH)2D3（圖1）。在人腦中，1,25-(OH)2D3作用于前額皮質(zhì)、海馬、扣帶回、丘腦、下丘腦和黑質(zhì)。1,25-(OH)2D3在神經(jīng)保護(hù)中的作用歸因于其抑制氧化應(yīng)激和炎癥以及調(diào)節(jié)多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的能力。
在維生素D家族中，維生素D3（膽鈣化醇）和維生素D2（麥角鈣化醇）對(duì)人體健康至關(guān)重要。維生素D3是肝細(xì)胞中維生素D代謝的初始產(chǎn)物。在一項(xiàng)雙盲實(shí)驗(yàn)中，維生素D不足的成年人口服維生素D3 8周，糞便樣本結(jié)果顯示血清25(OH)D升高，腸道有益菌增多，致病菌減少。最近研究表明，維生素D3水平在40-60 ng/ml可以降低各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，VitD3可以抑制認(rèn)知障礙大鼠的炎癥和氧化應(yīng)激，緩解記憶功能障礙癥狀，提高學(xué)習(xí)能力。在自然界中，VitD2是一種主要來(lái)源于麥角甾醇的類(lèi)固醇，普遍存在于真菌和某些植物中。近年來(lái)，對(duì)VitD2的研究逐漸受到重視。研究表明，大鼠口服VitD2在噪聲刺激后具有抗焦慮、抗抑郁和增強(qiáng)記憶的作用。根據(jù)Balachandar的研究，與VitD2相比，VitD3在改善總25(OH)D和降低血清甲狀旁腺激素水平方面具有更好的效果。
圖1.維生素D代謝
2、維生素D缺乏與兒科疾病的關(guān)系
維生素D是通過(guò)體內(nèi)血清中25(OH)D的水平來(lái)測(cè)量的。如果25(OH)D濃度低于75 nmol/L ，則認(rèn)為維生素D缺乏。當(dāng)濃度低于25或30 nmol/L時(shí)，被認(rèn)為是嚴(yán)重的維生素D缺乏癥。雖然不同國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)不同，但美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所和內(nèi)分泌學(xué)會(huì)維生素D工作組將50 nmol/L作為臨界閾值。
中國(guó)云南省0-4歲兒童維生素D水平分布研究顯示，兒童維生素D水平夏季最高，冬季最低，且維生素D缺乏癥女孩多于男孩。在過(guò)去二十年中，全球維生素D缺乏癥有所增加。據(jù)估計(jì)，歐洲國(guó)家維生素D缺乏率為6.9% ~ 81.8%，亞洲國(guó)家為2.0% ~ 87.5%。這些調(diào)查大多是在城市中進(jìn)行的。在波斯灣北部的山區(qū)，維生素D缺乏癥普遍存在，占78%。該人群中與維生素D缺乏相關(guān)的重要潛在因素包括皮膚黝黑、久坐不動(dòng)、日照不足、空氣污染、服裝風(fēng)格、肥胖、使用防曬霜和缺乏維生素D補(bǔ)充。此外，服用抗癲癇藥物（卡馬西平）和抗驚厥藥物（左乙拉西坦）會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)VitD降低。乳糜瀉患者腸絨毛萎縮導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少，維生素D、鈣、鎂的吸收減少。
很明顯，維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致許多兒科疾病的發(fā)生或加重。維生素D缺乏可引起兒童骨軟化和佝僂病。阿聯(lián)酋兒童醫(yī)院顯示35%的患者存在VitD缺乏癥。維生素D缺乏在埃及兒童變應(yīng)性鼻炎中很常見(jiàn)。有證據(jù)表明，補(bǔ)充維生素D可以治療相關(guān)的兒童疾病。炎癥性腸病患兒補(bǔ)充維生素D后，炎癥標(biāo)志物IL-12、IL-17、IL-23和TNF-α均顯著降低，住院次數(shù)和急診次數(shù)均顯著降低。臨床資料顯示，補(bǔ)充維生素D可有效緩解兒童和青少年骨軟化癥。然而，關(guān)于維生素D缺乏是否與兒科疾病有關(guān)，也有相互矛盾的發(fā)現(xiàn)。因此，本文的主要目的是總結(jié)維生素D代謝的研究現(xiàn)狀，并闡明其在兒科疾病中的作用。
3、維生素D和兒童自閉癥
自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是社交溝通和互動(dòng)障礙，以及重復(fù)和刻板的行為和興趣。自閉癥是遺傳和環(huán)境因素共同作用下的多因素疾病。數(shù)百個(gè)自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因和各種環(huán)境因素（新生兒缺氧和妊娠期糖尿病）已被發(fā)現(xiàn)。眾所周知，ASD兒童表現(xiàn)出各種行為問(wèn)題，包括攻擊、自殘、注意缺陷多動(dòng)障礙、睡眠障礙和強(qiáng)迫癥，這可能使他們無(wú)法獲得與其他兒童相同的生活和教育機(jī)會(huì)。
VitD在ASD的基因表達(dá)調(diào)控中起重要作用。一項(xiàng)研究表明，SFARI數(shù)據(jù)庫(kù)中223個(gè)ASD風(fēng)險(xiǎn)基因?yàn)閂itD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD兒童的維生素D水平低于健康兒童。研究表明，與其他神經(jīng)精神疾病的兒童相比，ASD兒童的維生素D水平也較低。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，使用維生素D和omega-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸治療ASD兒童后，過(guò)激和多動(dòng)行為得到改善。一些研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可顯著降低ASD的嚴(yán)重程度。但其他研究表明，這種效果在治療組和對(duì)照組之間并沒(méi)有一致性差異。補(bǔ)充維生素D對(duì)多動(dòng)癥有益，但對(duì)ASD的核心癥狀或其他共存的行為和疾病無(wú)效。影響實(shí)驗(yàn)的因素很多，包括自閉癥兒童的樣本量小，以及其他可能的影響，如陽(yáng)光照射、種族和膚色、飲食習(xí)慣和營(yíng)養(yǎng)狀況。VitD對(duì)ASD的影響仍在研究中。除了理論支持VitD對(duì)ASD的影響可能與全血精氨酸和一氧化氮的信號(hào)通路有關(guān)外，研究人員還發(fā)現(xiàn)ASD與多巴胺系統(tǒng)障礙和血清素-褪黑激素軸異常有關(guān)，而這些都是由VitD不足引起的（圖2）。
圖2. ASD兒童的行為可能受VitD調(diào)節(jié)多巴胺和血清素/褪黑激素分泌的影響
4、維生素D-多巴胺假說(shuō)
在皮層和海馬中發(fā)現(xiàn)了大量的維生素D受體（VDR）。Harms的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，缺乏發(fā)育性VitD （DVD）的小鼠海馬體積嚴(yán)重縮小。而DVD不足會(huì)減少多巴胺（DA）的合成。在DVD缺乏個(gè)體的胚胎腦中，Nurr1和P57kip2a基因表達(dá)降低，DA神經(jīng)元的成熟和DA在中腦內(nèi)的分布受到抑制。
研究發(fā)現(xiàn)，包括多巴胺受體D1在內(nèi)的28種基因多態(tài)性與ASD相關(guān)。在Vineland的2084名ASD兒童中，35%被發(fā)現(xiàn)有明顯的運(yùn)動(dòng)困難。44%的人表現(xiàn)出較差的運(yùn)動(dòng)刻板印象（拍手、旋轉(zhuǎn)、身體顫抖）和非語(yǔ)言行為技能。維生素D和omega-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸可減輕焦慮癥狀，維生素D還可緩解ASD兒童的多動(dòng)癥狀。Brandenburg發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的變化與生物化學(xué)或細(xì)胞過(guò)程的改變有關(guān)，導(dǎo)致ASD患者的語(yǔ)言發(fā)育受損和刻板的運(yùn)動(dòng)模式。此外，基底神經(jīng)節(jié)回路內(nèi)的多巴胺受體對(duì)運(yùn)動(dòng)控制至關(guān)重要。因此，ASD患者可能患有嚴(yán)重受損的多巴胺能系統(tǒng)和神經(jīng)化學(xué)失衡。由于缺乏DVD, DA神經(jīng)元受損，DA水平降低，紋狀體和基底核生長(zhǎng)異常，導(dǎo)致ASD兒童出現(xiàn)語(yǔ)言障礙和刻板動(dòng)作。
5、維生素D-血清素-褪黑素軸
褪黑素是一種由松果體產(chǎn)生的吲哚胺，主要存在于下丘腦視交叉上核和腦脊液中。褪黑素對(duì)調(diào)節(jié)睡眠/覺(jué)醒周期和生物節(jié)律至關(guān)重要。根據(jù)文獻(xiàn)，Petruzzelli MG最近報(bào)道，ASD兒童的睡眠障礙患病率在40%到93%之間。褪黑素在臨床上用于治療睡眠障礙。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)ASD兒童和青少年進(jìn)行了104周的褪黑素治療。褪黑素治療可顯著改善其睡眠障礙和睡眠質(zhì)量。
研究者提出VitD通過(guò)調(diào)節(jié)血腦屏障外褪黑激素水平抑制血清素的產(chǎn)生。在晚上，血清中25(OH)D和125 (OH)2D水平升高，外周血TPH1基因表達(dá)增加，刺激褪黑激素生成。有睡眠問(wèn)題的ASD兒童可能受益于低劑量褪黑素，因?yàn)樗哂谐砂a性。因此，研究褪黑激素聯(lián)合維生素D治療ASD兒童睡眠問(wèn)題的效果仍有必要。
6、維生素D和兒童肥胖
兒童的飲食中充滿(mǎn)了高糖和高脂肪的垃圾食品。運(yùn)動(dòng)減少也會(huì)導(dǎo)致兒童肥胖。美國(guó)有1400萬(wàn)肥胖兒童。兒童肥胖與2型糖尿病、骨科疾病以及焦慮和自閉癥等心理問(wèn)題有關(guān)。薈萃分析顯示，超重兒童和青少年維生素D缺乏癥的患病率較高，他們認(rèn)為這是由于脂肪組織對(duì)脂溶性維生素D的過(guò)度吸收。智利80.4%的4 ~ 14歲兒童血清25(OH)D過(guò)低；64%的病態(tài)肥胖兒童和青少年缺乏維生素D。Akter發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與維生素D缺乏和VDR基因多態(tài)性相關(guān)，如單核苷酸多態(tài)性TaqI、BsmI、ApaI、FokI和Cdx2。VDR基因多態(tài)性與體重、胰島素敏感性以及1型或2型糖尿病易感性相關(guān)。
肥胖抑制肝臟中的CYP2R1，從而降低維生素D水平。Mahamoud等研究發(fā)現(xiàn)，肥胖影響小鼠肝臟和腎臟CYP2R1基因表達(dá)，血漿25(OH)D降低。他們還發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)抑制小鼠棕色脂肪組織中VDR的表達(dá)。然而，在人體皮下脂肪組織中沒(méi)有觀察到任何影響。一項(xiàng)對(duì)巴西44名4 - 11歲高甘油三酯血癥兒童補(bǔ)充膽骨化醇的研究發(fā)現(xiàn)，兒童體內(nèi)血脂水平有所改善，但體重變化不顯著。在另一項(xiàng)對(duì)73名肥胖兒童口服維生素D3的研究中，50%的兒童的維生素D水平和BMI水平有所改善，所有兒童的脂肪量百分比均顯著降低，但仍屬于肥胖。綜合以上結(jié)果，單純補(bǔ)充維生素D治療兒童肥胖的療效并不顯著。
7、維生素D和兒童哮喘
哮喘是一種以氣道炎癥和高反應(yīng)性為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。煙霧和化學(xué)氣體顆粒使哮喘進(jìn)一步復(fù)雜化。它是兒童急性入院的最常見(jiàn)原因，也是成人哮喘發(fā)病的主要原因，可引起輕度喘息或危及生命的氣道阻塞。VitD能夠通過(guò)促進(jìn)Th17/Treg平衡和抑制NF- κB介導(dǎo)的炎癥來(lái)預(yù)防哮喘小鼠氣道炎癥。通過(guò)激活VDR, VitD可以影響樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞。一項(xiàng)薈萃分析顯示，哮喘兒童的25(OH)D水平明顯低于非哮喘兒童。在約旦南部的一項(xiàng)橫斷面研究中，98例支氣管哮喘患兒中76.5%缺乏維生素D。VitD缺乏與每年哮喘發(fā)作次數(shù)增加和每次住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。根據(jù)Fergeson等人的研究，用于治療哮喘的抗炎藥物是皮質(zhì)類(lèi)固醇和β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。服用類(lèi)固醇藥物也會(huì)降低哮喘兒童維生素D的含量。
VDBP存在四種基因多態(tài)性：GC1、GC2、GC1F和GC1S。有研究表明GC2與哮喘風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，GC1對(duì)哮喘有治療作用。VDR基因多態(tài)性也是哮喘易感基因的一部分。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，VDR FokI和VDR TaqI可能是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素。VDR FokI多態(tài)性將產(chǎn)生一個(gè)新的VDR異構(gòu)體：VDRA。VDR TaqI不會(huì)改變VDR的結(jié)構(gòu)，但會(huì)影響VDR mRNA的穩(wěn)定性，并直接影響蛋白轉(zhuǎn)錄。VDBP基因和VDR基因的多態(tài)性可能與兒童哮喘的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。
關(guān)于維生素D對(duì)哮喘兒童的影響存在分歧。一些研究人員認(rèn)為，維生素D補(bǔ)充劑可能對(duì)哮喘沒(méi)有保護(hù)作用。Chirag Thakur進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道，在補(bǔ)充維生素D的12周內(nèi)，維生素D水平升高，但哮喘指標(biāo)，如兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT）和哮喘發(fā)作次數(shù)沒(méi)有改善。為了確定補(bǔ)充維生素D的有效性，F(xiàn)orno的臨床研究表明，在維生素D水平較低的慢性哮喘兒童中補(bǔ)充維生素D3并不能顯著改善哮喘嚴(yán)重發(fā)作的時(shí)間。系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析得出結(jié)論，維生素D補(bǔ)充劑的效應(yīng)較小，確定性較低。它在減少哮喘發(fā)作或全身類(lèi)固醇水平方面無(wú)效，也沒(méi)有顯著改善哮喘兒童的急診室就診或住院率。我們無(wú)法找到一致的證據(jù)，證明補(bǔ)充維生素D可以減少兒科人群的哮喘惡化。因此，需要更廣泛的臨床試驗(yàn)和臨床前醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定VitD對(duì)兒童哮喘的有效性。
8、維生素D和佝僂病
骨骼發(fā)育問(wèn)題發(fā)生在兒童和青少年的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中。在佝僂病患兒中，低鈣水平會(huì)導(dǎo)致骨骼畸形，包括漏斗胸、X型腿和O型腿。維生素D是鈣和骨骼平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。低鈣癥狀被證明與維生素D缺乏有關(guān)。
維生素D缺乏性佝僂病和其他嚴(yán)重的維生素D缺乏癥表現(xiàn)，如心肌病和低鈣性癲癇，在加拿大仍被診斷出來(lái)。這是由于維生素D水平低導(dǎo)致鈣代謝中斷。鈣在VitD作用下通過(guò)近端腸細(xì)胞膜的主動(dòng)運(yùn)輸主要有三個(gè)步驟（圖3）：
1）腔內(nèi)鈣通過(guò)TRPV6受體進(jìn)入腸上皮細(xì)胞；
2）在腸上皮細(xì)胞中，VDR和VitD增加鈣與calbindin-D9k蛋白的結(jié)合并通過(guò)細(xì)胞質(zhì)擴(kuò)散；
3）鈣從基底外側(cè)膜通過(guò)血液ATP酶（PMCA1b）和Na+-Ca2+交換體1（NCX1）在翻譯中轉(zhuǎn)運(yùn)，或通過(guò)claudin 2和claudin 12蛋白進(jìn)行細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。在圖3中，VitD和VDR分別通過(guò)絨毛上皮細(xì)胞的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)和隱窩上皮細(xì)胞的平移轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)。
圖3. 鈣在腸近端被吸收，并通過(guò)細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)到骨骼。
維生素D是多種器官攝取鈣的重要介質(zhì)。研究表明，缺乏足夠量的維生素D會(huì)使腸道鈣吸收減少75%。腎臟也是磷的主要排泄途徑。磷酸鹽和鈣同時(shí)受到維生素D3、甲狀旁腺激素（PTH）和降鈣素的調(diào)節(jié)。甲狀旁腺激素增加1-羥化酶活性，促進(jìn)骨化二醇向骨化三醇轉(zhuǎn)化，增加骨化三醇的鈣分泌。Casselbrant等人發(fā)現(xiàn)，膽汁中的熱休克蛋白也可以通過(guò)VDR調(diào)節(jié)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，有研究者發(fā)現(xiàn)健康兒童中維生素D缺乏癥的患病率也很普遍，建議及時(shí)補(bǔ)充維生素D，早期預(yù)防相關(guān)疾病。
9、結(jié)論
值得強(qiáng)調(diào)的是，盡管眾所周知，維生素D缺乏影響了大量?jī)和�，并可能與兒童重大健康問(wèn)題有關(guān)，維生素D在其發(fā)病機(jī)制中起著潛在的作用，但目前關(guān)于預(yù)防和維生素D補(bǔ)充作用的數(shù)據(jù)尚無(wú)定論。
