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重磅綜述丨神經(jīng)酰胺與腦血管疾病
神經(jīng)酰胺
神經(jīng)酰胺是一種具有生物活性的鞘脂，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著第二信使的重要作用。在應(yīng)激條件下，它可以通過(guò)從頭合成、鞘磷脂水解和/或補(bǔ)救途徑產(chǎn)生。大腦富含脂質(zhì)，脂質(zhì)水平異常與多種腦部疾病有關(guān)。腦血管病主要由腦血流異常和繼發(fā)性神經(jīng)損傷引起，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)酰胺水平升高與腦血管疾病，特別是中風(fēng)和腦小血管疾�。–SVD）之間存在密切聯(lián)系。神經(jīng)酰胺的增加對(duì)不同類型的腦細(xì)胞有廣泛的影響，包括內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。因此，減少神經(jīng)酰胺合成的策略，如調(diào)節(jié)鞘磷脂酶活性或從頭合成途徑的限速酶——絲氨酸棕櫚�；D(zhuǎn)移酶，可能代表著預(yù)防或治療腦血管損傷相關(guān)疾病的新的有前途的治療方法。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的趙志剛研究團(tuán)隊(duì)于2023年6月在Frontiers in Cellular Neuroscience期刊上發(fā)表題為“Ceramide in cerebrovascular diseases”的綜述，對(duì)神經(jīng)酰胺的生物合成、在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的水平變化、在不同細(xì)胞中的表達(dá)及機(jī)制等進(jìn)行了詳細(xì)闡述和探索。原文鏈接：https://doi.org/10.3389/fncel.2023.1191609。
簡(jiǎn)介
真核細(xì)胞使用大約5%的基因和大量資源合成數(shù)千種不同的結(jié)構(gòu)和功能脂質(zhì)，這些脂質(zhì)在許多生理過(guò)程中至關(guān)重要，如代謝中的能量?jī)?chǔ)存，提供細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)元件，以及在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和分子識(shí)別過(guò)程中作為第一或第二信使。然而，異常脂質(zhì)儲(chǔ)存在許多疾病中起著關(guān)鍵作用。在所有脂質(zhì)研究中，膽固醇和甘油三酯可能是最為人熟知的，因?yàn)樗鼈兪菑V泛使用的代謝性疾病的臨床生物標(biāo)志物和治療干預(yù)靶點(diǎn)。除了膽固醇和甘油三酯外，最近的研究還顯示了其他脂類在多種疾病中的病理作用，如鞘脂、糖脂。神經(jīng)酰胺是一類生物活性鞘脂，由脂肪酸鏈和鞘磷脂主鏈組成，鏈長(zhǎng)14~26個(gè)碳，是鞘脂代謝的核心分子。神經(jīng)酰胺除了是細(xì)胞膜的基本成分外，還作為關(guān)鍵的信號(hào)介質(zhì)調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過(guò)程，如健康和疾病狀態(tài)下的增殖、存活、凋亡、自噬和炎癥，使其也被稱為第二信使。在過(guò)去的十年中，許多研究揭示了神經(jīng)酰胺與各種疾病的發(fā)展之間的密切聯(lián)系，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、腸病、肥胖，表明神經(jīng)酰胺可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。
腦血管疾病主要由腦血流異常和繼發(fā)性神經(jīng)損傷引起，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。全球人口老齡化大大增加了腦血管疾病的患病率，給世界各地的社會(huì)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。中風(fēng)，特別是缺血性中風(fēng)，是最常見(jiàn)的腦血管疾病之一，是全世界成年人死亡的第二大原因和殘疾的第三大原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年有110多萬(wàn)人死于缺血性中風(fēng)，這對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。腦小血管病現(xiàn)在被認(rèn)為是中風(fēng)的主要原因，也是血管性癡呆的最常見(jiàn)原因，在普通人群中普遍存在，影響了5%的50歲人群到幾乎100%的90歲以上人群。此外，腦血管疾病還包括頸動(dòng)脈狹窄、腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形等。盡管近年來(lái)腦血管疾病的研究取得了重大進(jìn)展，但由于缺乏對(duì)其病理生理機(jī)制的了解，這些疾病仍然難以攻克。因此，更好地了解腦血管疾病的病理機(jī)制，尋找新的有效的靶點(diǎn)已成為該領(lǐng)域的主要研究課題。
眾所周知，大腦的脂質(zhì)含量?jī)H次于脂肪組織，脂質(zhì)代謝紊亂與許多年齡相關(guān)的腦部疾病有關(guān)。在衰老過(guò)程中，神經(jīng)酰胺在多個(gè)組織（如肝臟和大腦）中積累，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，神經(jīng)酰胺是腦血管疾病（包括中風(fēng)和腦小血管�。┲惺д{(diào)最嚴(yán)重的脂質(zhì)，動(dòng)物和細(xì)胞模型也證明神經(jīng)酰胺病理生物學(xué)調(diào)控的改變會(huì)影響中風(fēng)的發(fā)生。因此，神經(jīng)酰胺被認(rèn)為是腦血管疾病早期診斷和治療的一種有前景的生物標(biāo)志物。理解神經(jīng)酰胺在腦血管疾病中的復(fù)雜作用需要有充分的神經(jīng)酰胺生物合成知識(shí)。因此，本綜述的第一部分概述了神經(jīng)酰胺合成的途徑，然后重點(diǎn)介紹神經(jīng)酰胺在中風(fēng)、腦小血管病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素中的失調(diào)，并討論不同類型卒中和腦小血管病的潛在機(jī)制。
神經(jīng)酰胺的生物合成
神經(jīng)酰胺屬于脂質(zhì)分子家族，由鞘氨酸和脂肪酸經(jīng)酰胺鍵連接組成。神經(jīng)酰胺的種類很多，通過(guò)與鞘氨醇結(jié)合的脂肪酸�；湹牟煌L(zhǎng)度來(lái)區(qū)分，其中以非羥基棕櫚酸（C16:0）和硬脂酸（C18:0）脂肪酸最為豐富。神經(jīng)酰胺被認(rèn)為是神經(jīng)脂代謝的核心樞紐，可以影響關(guān)鍵的代謝功能，神經(jīng)酰胺水平的失衡可導(dǎo)致多種疾病。目前已經(jīng)報(bào)道了30多種與神經(jīng)酰胺代謝有關(guān)的酶，這些酶參與高度保守和嚴(yán)格調(diào)控的代謝過(guò)程。神經(jīng)酰胺的代謝主要有三條途徑：從頭合成途徑、鞘磷脂酶水解途徑和補(bǔ)救途徑（圖1）。此外，神經(jīng)酰胺1-磷酸磷酸酶（CPP）催化的神經(jīng)酰胺1-磷酸（C1P）去磷酸化亦可合成神經(jīng)酰胺。C1P參與多種生物功能，包括增殖/存活、遷移、代謝和炎癥。
從頭合成途徑主要發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞質(zhì)小葉，線粒體中也發(fā)現(xiàn)了這種途徑的存在。絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）是催化從頭合成途徑第一步反應(yīng)的酶，是神經(jīng)酰胺合成的主要限速酶，通過(guò)棕櫚酰輔酶a和絲氨酸的縮合反應(yīng)生成3-酮鞘氨酸，隨后由3-酮鞘氨酸還原酶催化生成鞘氨酸，接下來(lái)，在一組稱為神經(jīng)酰胺合成酶（CerS）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留酶的催化下，�；o酶a鏈與鞘氨氨酸結(jié)合形成二氫神經(jīng)酰胺。迄今為止，已在哺乳動(dòng)物中鑒定出6種CerS (CerS1-6)亞型，每個(gè)CerS都有特定的脂肪�；孜锲�，從而合成具有特定�；滈L(zhǎng)度的二氫神經(jīng)酰胺。例如， CerS1對(duì)C18-乙酰輔酶a表現(xiàn)出高特異性，從而生成C18二氫神經(jīng)酰胺，而CerS2更傾向于生成C22/24二氫神經(jīng)酰胺。此外，CerS各亞型在組織中的分布也不同。除了CerS5和CerS6在絕大多數(shù)組織中表達(dá)水平相對(duì)較低外，其他CerS在一種或幾種組織中都有豐富的表達(dá)。CerS1在小鼠腦和骨骼肌中高度表達(dá)，但在其他組織中幾乎檢測(cè)不到；CerS2在大多數(shù)小鼠組織中廣泛表達(dá)；CerS3在小鼠睪丸和皮膚中表達(dá)量最高；CerS4在小鼠皮膚、心臟和肝臟中高度表達(dá)。從頭合成途徑的最后，二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶通過(guò)在4-5反式位置引入雙鍵將二氫神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺一旦合成，立即通過(guò)囊泡和非囊泡機(jī)制運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，在那里它們可以進(jìn)一步合成復(fù)雜的鞘脂，如鞘磷脂和糖基神經(jīng)酰胺。
圖1. 神經(jīng)酰胺生物合成的示意圖。黑色實(shí)線箭頭表示從頭合成途徑；黃色實(shí)線箭頭表示鞘磷脂酶水解途徑；藍(lán)色虛線箭頭表示補(bǔ)救合成途徑。
鞘磷脂酶水解途徑發(fā)生在生物膜上，如溶酶體膜和細(xì)胞質(zhì)膜。在這一途徑中，神經(jīng)酰胺是由鞘磷脂酶催化鞘磷脂(SM)水解產(chǎn)生的。在細(xì)胞應(yīng)激條件下，如活性氧(ROS)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1b (IL-1b)、病毒和細(xì)菌感染等，鞘磷脂酶可以被激活，從而導(dǎo)致鞘磷脂快速水解成神經(jīng)酰胺，介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。因此，水解途徑產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺是治療細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要來(lái)源。根據(jù)催化最適pH，鞘磷脂酶可分為酸性鞘磷脂酶(ASM)、中性鞘磷脂酶(NSM)和堿性鞘磷脂酶(alk-SM)三種亞型。ASM是研究最多的鞘磷脂酶之一，主要定位于溶酶體和細(xì)胞質(zhì)膜。一般認(rèn)為ASM的最適pH值在4.5 ~ 5.0之間，但也有研究發(fā)現(xiàn)ASM在接近中性pH的條件下可以水解脂蛋白鞘磷脂。NSM的表達(dá)在細(xì)胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜中均有檢測(cè)，而Alk-SM在腸絨毛和人膽汁中表達(dá)。與其他兩種鞘磷脂酶不同，alk-SM還能水解血小板活化因子和溶血磷脂酰膽堿。值得注意的是，ASM和NSM參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而alk-SM則參與了飲食中鞘磷脂的降解。
補(bǔ)救途徑主要發(fā)生在溶酶體或晚期內(nèi)吞體等酸性亞細(xì)胞器中，在這些細(xì)胞器中，神經(jīng)酰胺的形成參與了糖基神經(jīng)酰胺、鞘磷脂和其他復(fù)合鞘脂的降解。與ASM水解鞘磷脂不同，葡萄糖神經(jīng)酰胺通過(guò)酸性b-葡萄糖苷酶1轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺。此外，這些過(guò)程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺可以通過(guò)酸性神經(jīng)酰胺酶的去乙�；纸猓汕拾贝�?jí)A和脂肪酸鏈。鞘氨醇?jí)A可以從溶酶體釋放到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，為從頭合成途徑提供底物。鞘氨醇再循環(huán)的這一途徑也因此被稱為“補(bǔ)救途徑”。值得注意的是，補(bǔ)救途徑需要酸性細(xì)胞室中許多酶的作用。這些酶的缺陷，如溶酶體疾病中所見(jiàn)，可能導(dǎo)致補(bǔ)救途徑的功能障礙。
神經(jīng)酰胺在腦血管疾病中的作用
眾所周知，大腦富含鞘脂，因此對(duì)鞘脂含量的變化非常敏感。神經(jīng)酰胺作為所有鞘脂的關(guān)鍵前體，是細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)的核心成分。越來(lái)越多的臨床前和臨床研究證據(jù)支持神經(jīng)酰胺與腦血管疾病之間的密切聯(lián)系。
3.1中風(fēng)
中風(fēng)被定義為由血管引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）急性局灶性損傷引起的神經(jīng)功能缺陷，可以是缺血性的，也可以是出血性的。由動(dòng)脈閉塞引起的缺血性中風(fēng)是大多數(shù)中風(fēng)的原因。目前缺血性腦卒中的治療試圖通過(guò)靜脈溶栓和血管內(nèi)取栓來(lái)恢復(fù)再灌注。這些方法確實(shí)改善了失功率，但時(shí)間至關(guān)重要，這給醫(yī)療系統(tǒng)造成了壓力。出血性中風(fēng)占中風(fēng)的一小部分，但由于意識(shí)的突然惡化和神經(jīng)功能障礙，其發(fā)病率和死亡率都很高。血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是預(yù)后的主要決定因素。雖然使用藥物可以有效地逆轉(zhuǎn)血管痙攣，但它們并不能改善SAH相關(guān)的死亡率。因此，迫切需要新的非侵入性方法或藥物治療來(lái)預(yù)防或延緩腦卒中的進(jìn)展，以提高患者的生活質(zhì)量并降低死亡率。
一些中風(fēng)動(dòng)物模型表明，缺血/再灌注(IR)和出血性損傷腦中存在神經(jīng)酰胺的增加。例如，在大腦中動(dòng)脈閉塞24小時(shí)的自發(fā)性高血壓大鼠中，腦神經(jīng)酰胺含量在缺血核心區(qū)增加了595%，在焦周/半暗區(qū)增加了460%。在光血栓性卒中模型中，梗死周圍皮層的總神經(jīng)酰胺水平在第1天下降，但在第3天至第7天顯著增加，最終在第28天恢復(fù)到正常水平。在瞬時(shí)腦缺血大鼠中，神經(jīng)酰胺在皮質(zhì)區(qū)1 (CA1)和齒狀回(DG)區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中積累。神經(jīng)酰胺的積累似乎發(fā)生在再灌注階段，因?yàn)槿毖笕绻麩o(wú)再灌注，則神經(jīng)酰胺水平?jīng)]有變化。在頸動(dòng)脈末端血管內(nèi)穿孔(ICA)大鼠模型中，腦勻漿中神經(jīng)酰胺水平比對(duì)照組高2倍。增加的神經(jīng)酰胺種類主要為內(nèi)源性長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺，如C16、C18、C20神經(jīng)酰胺。有趣的是，衰老作為中風(fēng)的一個(gè)重要因素，似乎也與長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的積累有關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿C16:0神經(jīng)酰胺與慢速步態(tài)有關(guān)，這是身體功能衰老的重要標(biāo)志。老齡大鼠線粒體中有長(zhǎng)鏈C16和C18神經(jīng)酰胺的積累。小鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞(tMCAO)再灌注60 min后，缺血核心及周圍區(qū)域的Cer (d18:1/18:0)隨時(shí)間累積。在卒中后第4天的梗死周圍區(qū)域，代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，Cer (d18:1/16:0)和Cer (d18:2/16:0)增加了約2倍。長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺與超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺(�；滈L(zhǎng)度不小于22)在腦缺血損傷中的變化趨勢(shì)明顯。超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺，包括Cer(18:1/23:0)和Cer(18:1/24:0)，在MCAO后3 h顯著降低。另一項(xiàng)基于超高效液相色譜四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC-Q-TOF/MS)的脂質(zhì)組學(xué)分析鑒定腦卒中紊亂脂質(zhì)代謝物的實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，MCAO后，Cer (d18:1/16:0)、Cer (d18:1/18:0)和Cer (d18:0/18:0)顯著升高，而超長(zhǎng)鏈Cer (d18:1/24:1)顯著下調(diào)。
神經(jīng)酰胺在腦卒中中的來(lái)源途徑仍然不確定，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)了從頭合成和鞘磷脂酶水解途徑的證據(jù)。一些研究表明，神經(jīng)酰胺水平的增加源于新生途徑，因?yàn)樾律緩降闹苯由窠?jīng)酰胺前體二氫神經(jīng)酰胺相應(yīng)增加，但無(wú)法檢測(cè)到ASM和NSM活性或鞘磷脂種類含量的變化。肉豆蔻素是一種影響從頭合成途徑的絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)酰胺干擾，減輕腦I/R損傷。此外，神經(jīng)酰胺合成酶活性在中風(fēng)期間發(fā)生改變，這似乎為神經(jīng)酰胺起源于從頭合成途徑的觀點(diǎn)提供了進(jìn)一步的證據(jù)。IR刺激后線粒體神經(jīng)酰胺合成酶活性增加。另一項(xiàng)支持這一觀點(diǎn)的研究調(diào)查了Sirtuins 3 (SIRT3)在腦IR損傷時(shí)調(diào)節(jié)線粒體神經(jīng)酰胺合成酶反應(yīng)中的作用。SIRT3是一種主要的線粒體去乙酰化酶，參與代謝和線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。腦IR損傷觸發(fā)神經(jīng)酰胺積累、線粒體功能障礙和ROS的產(chǎn)生，最終促進(jìn)腦損傷。敲除SIRT3可以通過(guò)增加CerS1、2和6的乙�；瘉�(lái)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)酰胺的積累和腦損傷，這表明增加的神經(jīng)酰胺來(lái)自從頭合成途徑。但也有研究者認(rèn)為，缺血損傷中神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生是通過(guò)鞘磷脂酶途徑，而不是通過(guò)新生途徑。在一項(xiàng)研究中，血清/葡萄糖剝奪誘導(dǎo)NSM快速激活，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量增加。用小分子NSM抑制劑治療可以抑制神經(jīng)酰胺水平的增加，并顯著減小腦梗死面積。
與內(nèi)源性長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺相反，外源性短鏈神經(jīng)酰胺似乎在中風(fēng)中發(fā)揮有益作用。這些短鏈神經(jīng)酰胺，如C2和C8神經(jīng)酰胺是一類合成的細(xì)胞滲透性神經(jīng)酰胺。亞致死應(yīng)激刺激，如短暫的全身性或局灶性缺血或全身性炎癥治療，可誘導(dǎo)對(duì)實(shí)驗(yàn)性缺氧和中風(fēng)的耐受，導(dǎo)致梗死面積減小。TNF-α對(duì)這一過(guò)程至關(guān)重要，因?yàn)橛肨NF-α結(jié)合蛋白治療可以消除耐受性。神經(jīng)酰胺是TNF-α信號(hào)通路的下游信使。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射預(yù)處理C2 -神經(jīng)酰胺可使新生大鼠缺氧缺血性腦梗死體積減少45-65%。另一項(xiàng)研究證實(shí)了類似的觀點(diǎn)，C2-和C8 -神經(jīng)酰胺輸注預(yù)處理可以顯著減少梗死體積，分別減少約14%和17%。此外，植物神經(jīng)酰胺對(duì)局灶性短暫性缺血性腦損傷也有有益作用�？诜参锷窠�(jīng)酰胺可顯著減少M(fèi)CAO/再灌注誘導(dǎo)的腦梗死和水腫，以及動(dòng)物行為障礙的發(fā)生。
一系列的研究揭示了神經(jīng)酰胺與中風(fēng)患者之間的關(guān)系。在急性缺血性卒中患者中，與非卒中對(duì)照相比，長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺顯著增加，超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺顯著減少。較高水平的神經(jīng)酰胺與缺血性中風(fēng)臨床嚴(yán)重程度的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。重要的是，較高水平的Cer (d18:1/18:0)、Cer (d18:1/20:0)和Cer (d18:1/22:0)與較差的功能預(yù)后顯著相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，與其他長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺一樣，超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺Cer (d18:1/24:1)明顯高于對(duì)照組。此外，神經(jīng)酰胺與出血性中風(fēng)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。與對(duì)照組相比，蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者腦脊液中總神經(jīng)酰胺水平較高。此外，與無(wú)癥狀血管痙攣患者相比，有癥狀的血管痙攣患者神經(jīng)酰胺水平升高，特別是C18:0 Cer。此外，神經(jīng)酰胺與腦卒中后的預(yù)后相關(guān)�；谏窠�(jīng)酰胺和磷脂的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(CERT2)已被發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)，該評(píng)分由四種神經(jīng)酰胺/神經(jīng)酰胺或神經(jīng)酰胺/磷脂酰膽堿比率組成。有研究表明，CERT2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與老年人腦卒中死亡率密切相關(guān)。抑郁癥是一種神經(jīng)精神疾病，常與中風(fēng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，大約85%的中風(fēng)患者有可能發(fā)展為抑郁癥。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與非卒中后抑郁(Non-PSD)患者相比，卒中后抑郁(PSD)患者血清神經(jīng)酰胺(C16:0, C18:0, C24:0, C24:1 Cer)水平顯著升高。
3.2 CSVD
腦血管病是一類以大腦小動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈受損為特征的病理過(guò)程。CSVD是導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的主要血管原因，也可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和平衡障礙，以及抑郁和冷漠等行為癥狀。因此，心血管疾病是向殘疾過(guò)渡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，最近的數(shù)據(jù)表明，它也給低收入和中等收入國(guó)家?guī)?lái)了重大的健康負(fù)擔(dān)。盡管心血管疾病的重要性和關(guān)注，目前的預(yù)防或治療方法相當(dāng)有限。到目前為止，最被廣泛接受的治療是控制可以干預(yù)的血管危險(xiǎn)因素，改變不健康的生活方式。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的方法來(lái)延緩CSVD引起的臨床表現(xiàn)。
在一項(xiàng)涉及20名年齡相關(guān)性CSVD患者和14名對(duì)照組的研究中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺包括Cer (d34:2)、Cer (d36:4)、Cer (d16:0/18:1)、Cer (d38:6)、Cer (d36:3)和Cer (d32:0)與對(duì)照組相比增加。腦磁共振成像(MRI)顯示的白質(zhì)高強(qiáng)度信號(hào)(WMHs)是CSVD最常見(jiàn)的成像特征。較高的腦負(fù)荷總是與更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙相關(guān)，尤其是執(zhí)行功能、處理速度和情景記憶。神經(jīng)酰胺在人類白質(zhì)束中高度富集，神經(jīng)酰胺水平升高被認(rèn)為與認(rèn)知正常老年人皮層下白質(zhì)損傷有關(guān)。在CSVD患者中，血清神經(jīng)酰胺升高，尤其是C18和C20神經(jīng)酰胺，也與皮層下微結(jié)構(gòu)白質(zhì)破壞有關(guān)。另一組58例患者接受了MRI檢查，但沒(méi)有臨床卒中事件，研究人員分析了血漿鞘脂水平。研究發(fā)現(xiàn)，兩種腦特異性鞘脂SM 38:1和Cer 34:1與高Fazekas評(píng)分(一種用于評(píng)價(jià)WMH程度的方法)顯著相關(guān)。此外，CSVD的病變也與神經(jīng)酰胺的變化有關(guān)。腦微出血(CMBs)和腦腔隙是CSVD常見(jiàn)的病變。在548例樣本的隊(duì)列中，闡明了血漿神經(jīng)酰胺水平與CMBs和lacunes的存在和數(shù)量之間的關(guān)系。調(diào)整了年齡、性別、高血壓和糖尿病因素的Logistic回歸模型顯示，神經(jīng)酰胺C16:0/24:0比值的增加與任何CMB或大葉性CMB的幾率顯著相關(guān)，而且這種關(guān)聯(lián)在女性中更強(qiáng)，可能是由于大多數(shù)神經(jīng)酰胺水平在女性中高于男性。血管性癡呆(VaD)是指繼發(fā)于包括CSVD在內(nèi)的多發(fā)性腦血管病變的復(fù)雜神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。與其他幾項(xiàng)研究相反，一項(xiàng)招募了48名VaD患者和49名年齡和性別匹配的認(rèn)知正常對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，VaD患者的長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺和極長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺都較低。
3.3. 腦血管疾病的危險(xiǎn)因素
腦血管疾病，包括中風(fēng)和CSVD，與其他心血管疾病有許多共同的危險(xiǎn)因素，盡管它們的相對(duì)重要性可能有所不同。高血壓是血管損傷最重要的危險(xiǎn)因素。此外，糖尿病、高脂血癥和缺乏運(yùn)動(dòng)也是重要的危險(xiǎn)因素。許多研究已經(jīng)提供證據(jù)表明神經(jīng)酰胺與腦血管疾病的危險(xiǎn)因素有關(guān)。
高血壓是世界范圍內(nèi)血管疾病和死亡的主要危險(xiǎn)因素。原發(fā)性高血壓患者的血漿神經(jīng)酰胺水平明顯高于正常血壓的健康對(duì)照組，且神經(jīng)酰胺水平與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。在Uppsala老年人隊(duì)列研究中，在5年的隨訪檢查中，對(duì)504名個(gè)體進(jìn)行了血壓（BP）測(cè)量和代謝組學(xué)分析，神經(jīng)酰胺水平(d18:1,C24:0)與持續(xù)舒張壓(DBP)變化呈正相關(guān)。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)中也觀察到了神經(jīng)酰胺與高血壓的關(guān)系，其中C16:0、C22:0、C24:1和C24:0神經(jīng)酰胺是神經(jīng)酰胺水平升高的主要原因。此外，降壓治療可能與降低神經(jīng)酰胺水平有關(guān)。在中國(guó)，數(shù)十年來(lái)用于治療高血壓的中藥鉤藤可顯著影響SHR中的神經(jīng)酰胺水平，這表明神經(jīng)酰胺可能是鉤藤降壓作用的關(guān)鍵效應(yīng)因子。
糖尿病(DM)是血管損傷的另一個(gè)危險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)酰胺在胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥中起著特別重要的作用。在一項(xiàng)涉及男性和女性肥胖人群的研究中，每個(gè)性別被分為三組:正常糖耐量(NGT)，糖耐量受損(IGT)和2型糖尿病(T2D)受試者。研究結(jié)果顯示，與NGT相比，男性和女性肥胖者在T2D時(shí)肝臟總神經(jīng)酰胺，特別是C16:0-Cer、C18:0-Cer、C22:0-Cer和C24:0-Cer顯著增加。然而，在男性肥胖人群中，與NGT組相比，IGT組的總神經(jīng)酰胺也顯著增加。這與另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)C16-Cer水平在肥胖型糖尿病患者中較肥胖型非糖尿病患者顯著升高相一致，表明C16-Cer在誘導(dǎo)胰島素抵抗中起關(guān)鍵作用。在一項(xiàng)基于人群的前瞻性隊(duì)列研究中，研究了基線神經(jīng)酰胺與2型糖尿病(T2DM)的橫切面和縱向關(guān)系，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺(C16:0, C18:0, C18:0/C16:0比值，C18:0/C24:0比值)與T2DM的流行有關(guān)，神經(jīng)酰胺(C18:0, C18:0/C16:0比值)與T2DM的發(fā)生有關(guān)。急性冠脈綜合征合并2型糖尿病(ACS- dm)患者的循環(huán)神經(jīng)酰胺水平，包括Cer(d18:1/16:0)、Cer(d18:1/18:0)和Cer(d18:1/24:1)均高于急性冠脈綜合征(ACS)患者。Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，Cer(d18:1/18:0)和Cer(d18:1/24:1)與空腹血糖水平有較強(qiáng)的相關(guān)性。在一項(xiàng)涉及29例妊娠期糖尿病(GDM)患者和63名健康對(duì)照者的病例對(duì)照研究中，GDM患者的C24:0神經(jīng)酰胺濃度明顯低于對(duì)照組。此外，神經(jīng)酰胺與DM的關(guān)系也涉及動(dòng)物疾病模型。肥胖型T2DM大鼠模型血神經(jīng)酰胺水平明顯升高，葛根芩連湯治療可降低神經(jīng)酰胺水平，改善糖尿病相關(guān)癥狀。此外，通過(guò)藥理或遺傳方法抑制神經(jīng)酰胺水平已被證明可以改善肥胖動(dòng)物模型中的胰島素抵抗。這表明神經(jīng)酰胺積累導(dǎo)致胰島素敏感性受損。
高脂血癥與28%的缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，僅次于高血壓、糖尿病和吸煙，是中風(fēng)的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，也是改變中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。肝脂肪變性(HS)通常伴有血脂異常。在一項(xiàng)評(píng)估青少年血漿神經(jīng)酰胺與HS之間關(guān)系的研究中，觀察到C14:0、C16:0、C18:0、C24:0 Cers與較高的膽固醇水平之間存在顯著相關(guān)性。減肥手術(shù)與高脂血癥的立即緩解有關(guān)。術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月，血漿總神經(jīng)酰胺濃度降低，同時(shí)脂質(zhì)水平降低。高脂飲食(HFD)喂養(yǎng)是引起高脂血癥的常見(jiàn)方法。飼喂HFD的小鼠血清和肝臟神經(jīng)酰胺濃度顯著升高，且與血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平的變化趨勢(shì)一致。此外，雌激素缺乏誘導(dǎo)的高脂血癥大鼠和實(shí)驗(yàn)性高脂血癥小獵犬的神經(jīng)酰胺水平升高。
除了上述常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素外，肝臟疾病可能是中風(fēng)的一個(gè)未被認(rèn)識(shí)或容易混淆的危險(xiǎn)因素。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見(jiàn)的慢性肝病，約占總?cè)丝诘?5%。雖然NAFLD在具有主要卒中危險(xiǎn)因素(如糖尿病、肥胖和高血壓)的患者中更為普遍，但NAFLD與卒中之間的關(guān)系似乎與這些危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。有趣的是，有幾條證據(jù)表明NAFLD與神經(jīng)酰胺水平的變化有關(guān)。幾乎所有神經(jīng)酰胺種類在非酒精性肝纖維化(NASH, NAFLD的較晚期)中都顯著增加。飲食減肥被認(rèn)為是NASH治療的必要條件。1年生活方式改變后，NASH患者體重減輕，血清神經(jīng)酰胺水平顯著降低，提示神經(jīng)酰胺水平是NAFLD發(fā)展的重要因素。NAFLD期間肝臟神經(jīng)酰胺代謝的失調(diào)也在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中得到證實(shí)。在ob/ob小鼠(一種NAFLD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型)中，神經(jīng)酰胺的增加也與脂肪變性程度相關(guān)。在HFD喂養(yǎng)的大鼠中，肉豆蔻素(一種SPT抑制劑)逆轉(zhuǎn)了體重升高和血清轉(zhuǎn)氨酶，緩解了血脂異常，并顯著減輕了肝臟脂肪變性相關(guān)病理。此外，ASM在NASH中被激活，ASM缺乏會(huì)對(duì)HFD或蛋氨酸-膽堿缺乏飲食介導(dǎo)的肝脂肪變性產(chǎn)生抵抗。
腦血管病不同類型細(xì)胞中的神經(jīng)酰胺
大腦被認(rèn)為具有高代謝需求，負(fù)責(zé)大約20%的身體氧氣和葡萄糖消耗。葡萄糖和氧氣供應(yīng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)是通過(guò)血流運(yùn)輸?shù)模@使得一個(gè)健康的血管系統(tǒng)對(duì)正常的大腦功能至關(guān)重要。大腦中含有多種類型的細(xì)胞，它們共同維持正常的大腦生理功能，相關(guān)細(xì)胞損傷或功能障礙可導(dǎo)致腦血流異常和繼發(fā)性神經(jīng)損傷，參與腦血管疾病的病理過(guò)程。神經(jīng)酰胺可能是腦血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)，盡管神經(jīng)酰胺影響不同類型腦細(xì)胞功能的機(jī)制尚不完全清楚。因此，為了更好地了解腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制，本節(jié)將總結(jié)神經(jīng)酰胺與腦細(xì)胞功能關(guān)系的潛在機(jī)制，包括但不限于腦血管疾�。▓D2）。
圖2. 神經(jīng)酰胺調(diào)節(jié)不同細(xì)胞類型影響腦血管疾病的示意圖。
4.1.內(nèi)皮細(xì)胞
內(nèi)皮細(xì)胞是位于血管腔內(nèi)表面的單層扁平上皮細(xì)胞。它們分布在大腦的大血管和微血管中，維持著正常的血管功能。內(nèi)皮損傷，包括死亡和功能障礙，見(jiàn)于各種腦血管疾病，包括中風(fēng)和CSVD，被認(rèn)為是這些疾病發(fā)展的初始事件。內(nèi)皮細(xì)胞死亡，主要是細(xì)胞凋亡，是血管功能障礙的直接原因。神經(jīng)酰胺在體外和體內(nèi)通過(guò)形成凋亡相關(guān)通路的脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)平臺(tái)，直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺也以非凋亡的方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷。
血管收縮功能的喪失可歸因于內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)活性和一氧化氮(NO)生物利用度的下降。eNOS對(duì)NO生成至關(guān)重要，其活性主要受蘇氨酸494 (T494)和絲氨酸1176 (S1176)殘基的磷酸化/去磷酸化控制。蛋白磷酸酶2A (Protein phosphatase 2A, PP2A)是一種神經(jīng)酰胺活化的磷酸酶，可直接降低eNOS Ser1177殘基的磷酸化，導(dǎo)致eNOS失活。研究表明，神經(jīng)酰胺通過(guò)兩種方式調(diào)節(jié)eNOS活性或NO的生物利用度。一方面，神經(jīng)酰胺可以增加PP2A與eNOS的結(jié)合，降低eNOS與蛋白激酶B (Akt)和eNOS與熱休克蛋白90 (Hsp90)之間的結(jié)合，然后PP2A促進(jìn)與eNOS共定位的Akt的去磷酸化和/或直接使eNOS在S1176位點(diǎn)去磷酸化。另一方面，神經(jīng)酰胺通過(guò)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶依賴的方式產(chǎn)生氧化應(yīng)激，增加ROS水平，可迅速破壞生物活性NO。神經(jīng)酰胺對(duì)內(nèi)皮屏障功能障礙影響的潛在機(jī)制可能取決于來(lái)自不同途徑的神經(jīng)酰胺。在損傷早期，神經(jīng)酰胺水平升高源于ASM激活，導(dǎo)致鈣內(nèi)流增加和Ras同源基因家族成員A (RhoA)激活，導(dǎo)致典型瞬時(shí)受體電位通道6 (TRPC6)過(guò)表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞間連接破壞。在損傷后期，來(lái)自細(xì)胞旁細(xì)胞的神經(jīng)酰胺有助于內(nèi)皮細(xì)胞神經(jīng)酰胺的重新合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致屏障功能障礙。其潛在機(jī)制與硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)/硫氧還蛋白(TRX)/凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1 (ASK1)/p38和c-Jun n-末端激酶(JNK)通路有關(guān)。此外，神經(jīng)酰胺積累引起的內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的破壞可能與封閉帶-1 (ZO-1)和封閉帶-2 (ZO-2)的降解有關(guān)，而封閉帶-1和封閉帶-2對(duì)于緊密連接的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能至關(guān)重要。血液來(lái)源的免疫細(xì)胞可以進(jìn)入大腦并引起局部炎癥，導(dǎo)致血管自我調(diào)節(jié)功能喪失。在ASM來(lái)源的神經(jīng)酰胺積累過(guò)程中，ezrin磷酸化增加，以及絲蛋白與細(xì)胞間粘附分子-1 (ICAM-1)在ICAM-1聚集時(shí)的相互作用，導(dǎo)致微絨毛形成增加，促進(jìn)T細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移。與上述研究不同，有兩項(xiàng)研究揭示了神經(jīng)酰胺對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的積極作用。膜聯(lián)蛋白A5是膜修復(fù)機(jī)制的重要組成部分。高糖處理是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，可降低膜神經(jīng)酰胺與膜聯(lián)蛋白A5的關(guān)聯(lián)，損害即時(shí)細(xì)胞膜重封(ICMR)，促進(jìn)血管炎癥。神經(jīng)酰胺也可能參與腦卒中恢復(fù)的調(diào)節(jié)。研究表明，抑制ASM/神經(jīng)酰胺可誘導(dǎo)小細(xì)胞外囊泡(sev)的形成和釋放，促進(jìn)血管生成。血管生成的增加通過(guò)增加血腦屏障完整性、減少白細(xì)胞浸潤(rùn)和增加神經(jīng)元存活進(jìn)一步促進(jìn)腦重塑。
4.2. 小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞
小膠質(zhì)細(xì)胞作為駐留在大腦中的免疫細(xì)胞，是對(duì)腦血管疾病引起的病理生理變化作出反應(yīng)的主要細(xì)胞。損傷區(qū)域的刺激因子如ROS、細(xì)胞外ATP和NO介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的趨化和活化。小膠質(zhì)細(xì)胞一旦被激活，就會(huì)釋放炎癥介質(zhì)，影響神經(jīng)傳遞，介導(dǎo)神經(jīng)毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，直接影響行為和腦損傷。研究表明，神經(jīng)酰胺參與了腦血管疾病時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。
細(xì)胞因子IL-1β是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥過(guò)程的主要介質(zhì)，由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，其水平升高可加重腦損傷。神經(jīng)酰胺不僅與IL-1β的產(chǎn)生有關(guān)，而且與IL-1β的分泌有關(guān)。神經(jīng)酰胺對(duì)IL-1β生成的影響可能與調(diào)節(jié)NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 (NLRP3)炎性小體有關(guān)，NLRP3是一種由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)和caspase-1組成的蛋白復(fù)合物，通過(guò)產(chǎn)生IL-1β參與炎癥反應(yīng)。棕櫚酸酯(PA)是一種腦血管疾病的危險(xiǎn)因子，可誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺增加，隨后在小膠質(zhì)細(xì)胞中釋放IL-1β。小膠質(zhì)細(xì)胞暴露于新生神經(jīng)酰胺合成抑制劑可顯著阻止PA誘導(dǎo)的ASC斑點(diǎn)形成和IL-1b分泌。除了直接輸出IL-1β外，小膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)微囊(MV)釋放IL-1β。MV中含有的IL-1β可以將細(xì)胞因子運(yùn)送到離供體小膠質(zhì)細(xì)胞很遠(yuǎn)的地方，可能靠近靶細(xì)胞上存在的IL-1β受體，從而避免細(xì)胞因子在細(xì)胞外環(huán)境中的分散和稀釋。炎癥刺激誘導(dǎo)ASM易位到細(xì)胞膜外小葉產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，從而誘導(dǎo)含有IL-1β的MV出芽。前列腺素E2 (Prostaglandin E2, PGE2)能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，增加細(xì)胞內(nèi)ROS水平，在腦血管疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在神經(jīng)元損傷期間，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)前列腺素(PG)的釋放有重要貢獻(xiàn)。環(huán)氧合酶-2 (COX-2)是合成PGE2的主要酶。神經(jīng)酰胺可以直接激活p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)， MAPK參與提供mRNA穩(wěn)定性和COX-2表達(dá)，從而釋放PGE2，放大神經(jīng)炎癥事件。
小膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)酰胺除了對(duì)神經(jīng)損傷有不利影響外，還可能對(duì)腦卒中后的神經(jīng)損傷有有益作用。腦缺血后，神經(jīng)酰胺通過(guò)激活PP2A，上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, Cdk)抑制劑p21和p27，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞周期阻滯，從而阻止膠質(zhì)瘢痕形成，減少炎癥因子的釋放。C2神經(jīng)酰胺通過(guò)抑制ROS、MAPKs、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt和Janus激酶(Jak)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路，通過(guò)上調(diào)蛋白激酶A (PKA)和血紅素加氧酶-1的表達(dá)，抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。Toll樣受體4 (TLR4)表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞表面，在激活核因子κ B (NF-kB)中起著至關(guān)重要的作用，而NF-kB又在小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎反應(yīng)中起著重要作用。有趣的是，C2神經(jīng)酰胺可以干擾LPS和TLR4的相互作用，從而抑制TLR4信號(hào)傳導(dǎo)和隨后的炎癥。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的一員，參與神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性，被認(rèn)為是腦卒中后運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和康復(fù)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。一項(xiàng)研究表明，C8-神經(jīng)酰胺通過(guò)蛋白激酶Cδ (PKCδ)和/或ε信號(hào)通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞BDNF分泌，從而加速腦卒中后修復(fù)。
4.3. 神經(jīng)元
神經(jīng)元對(duì)葡萄糖和ATP的缺乏高度敏感，在腦血管疾病中，它們是受血流不足影響的區(qū)域最先死亡的腦細(xì)胞。在缺血性腦細(xì)胞中，神經(jīng)元損傷和死亡是神經(jīng)功能缺損的主要原因。一些研究表明，神經(jīng)酰胺對(duì)腦血管疾病的作用可能與神經(jīng)元死亡，特別是細(xì)胞凋亡有關(guān)。有趣的是，神經(jīng)酰胺可以誘導(dǎo)和保護(hù)神經(jīng)元的凋亡。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)缺失是神經(jīng)元死亡的主要原因。細(xì)胞通過(guò)G1期和S期的進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，需要視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化。相反，pRb的去磷酸化有利于細(xì)胞周期阻滯，從而抑制細(xì)胞凋亡。短鏈神經(jīng)酰胺，如C6-神經(jīng)酰胺，可以通過(guò)激活蛋白磷酸酶1(PP-1)來(lái)抑制NGF剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，激活的PP-1可以防止pRb的過(guò)度磷酸化。另一種短鏈神經(jīng)酰胺，C2-神經(jīng)酰胺，已被報(bào)道可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。這種效應(yīng)與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)的差異調(diào)節(jié)有關(guān)。在MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，p38是通過(guò)增加p38磷酸化參與神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的必要激酶。除細(xì)胞凋亡外，神經(jīng)酰胺還可能以一種新的方式誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡，即旁滅作用Parthanatos。Parthanatos，也被稱為聚(ADP-核糖)(PAR)聚合酶-1(PARP-1)依賴的細(xì)胞死亡，其特征是PARP-1的過(guò)度激活，PAR聚合物的積累，以及線粒體的凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)核易位，從而導(dǎo)致大DNA片段和染色質(zhì)濃縮，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺可以誘導(dǎo)PARP-1過(guò)激活，增加PAR聚合物水平，促進(jìn)AIF和遷移抑制因子(MIF)核易位，并通過(guò)增加ROS水平誘導(dǎo)DNA損傷和神經(jīng)元死亡。
結(jié)論和未來(lái)展望
隨著人口老齡化，腦血管疾病發(fā)病率急劇上升，給社會(huì)造成了沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦血管疾病涉及不同的細(xì)胞類型、病因和信號(hào)過(guò)程，這使得其研究非常復(fù)雜。為了更好地了解腦血管疾病的病理生理機(jī)制和研究有效的治療靶點(diǎn)，需要繼續(xù)努力。在臨床和基礎(chǔ)研究中，有大量證據(jù)表明神經(jīng)酰胺與包括中風(fēng)和心血管疾病在內(nèi)的腦血管疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度有關(guān)。神經(jīng)酰胺在其他類型腦血管疾�。ㄈ顼B內(nèi)動(dòng)脈瘤）中的研究很少。
然而，一些研究調(diào)查了神經(jīng)酰胺與非腦血管疾病，如腹主動(dòng)脈瘤的關(guān)系。在未來(lái)，神經(jīng)酰胺可能成為多種血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)，包括但不限于腦血管疾病。一般情況下，內(nèi)源性長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的積累伴隨著腦血管疾病的進(jìn)展，通過(guò)抑制神經(jīng)酰胺從頭合成途徑或鞘磷脂酶活性來(lái)干擾神經(jīng)酰胺的合成可能對(duì)腦損傷有益。腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制涉及多種細(xì)胞類型，神經(jīng)酰胺可能通過(guò)不同的下游信號(hào)通路影響不同類型細(xì)胞的反應(yīng)。因此，需要深入研究神經(jīng)酰胺在腦血管疾病相關(guān)的損傷和隨后的神經(jīng)修復(fù)過(guò)程中的特定細(xì)胞類型的具體作用。這將允許發(fā)現(xiàn)新的和突破性的治療策略，用來(lái)改善可能由神經(jīng)酰胺積累引起的腦血管疾病。
