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專題分享丨自閉癥與代謝組學(xué)
統(tǒng)計，我國自閉癥患者超過1000萬，0到時14歲的兒童患者超過200萬，并且仍有增長趨勢，孤獨(dú)癥已成為導(dǎo)致我國兒童精神殘疾的首要疾病。每100個孩子中就有1位來自星星，他們會有點(diǎn)奇怪，常沉浸在自己的小世界中，被稱為“來自星星的孩子們”。
2024年4月2日是世界第十七個世界孤獨(dú)癥關(guān)注日。今年的主題是“全生涯服務(wù)，全方位關(guān)愛”。這需要人們關(guān)注孤獨(dú)癥患兒的教育、職業(yè)發(fā)展、心理健康、社交能力、家庭支持等各個方面的需求。
自閉癥也稱孤獨(dú)癥，學(xué)名孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD），它是一種因神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)影響到大腦功能而引致的終身發(fā)展障礙，是神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。兒童起病于發(fā)育早期，一般在3歲前，以社會交往障礙、溝通障礙和局限性、刻板性、重復(fù)性的行為為主要特征。
近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)現(xiàn)、早篩查、早診斷、早干預(yù)可顯著改善孤獨(dú)癥兒童的認(rèn)知、語言和適應(yīng)能力，從而不同程度改善其癥狀和預(yù)后。部分孤獨(dú)癥兒童通過康復(fù)訓(xùn)練能夠改善社交技能，融入普通教育，成年后可參加工作。
代謝組學(xué)領(lǐng)域有很多關(guān)于孤獨(dú)癥的新標(biāo)志物研究，今天我們一起來盤點(diǎn)一下，期待未來的某一天，這些來自星星的孩子們，能受益于此，過上平凡又豐富多彩的生活。
01 色氨酸代謝
色氨酸和Kyn可以通過血腦屏障，對神經(jīng)遞質(zhì)的代謝具有重大影響。腦組織使用色氨酸或者Kyn生成的Kna和QA通過作用于谷氨酸受體影響腦化學(xué)，對記憶功能至關(guān)重要。Kan和QA可以分別降低或升高細(xì)胞外谷氨酸水平，這與焦慮和應(yīng)激相關(guān)疾病相關(guān)。最近研究表明自閉癥譜系障礙（ASD）也與腸道菌群相關(guān)，ASD病人血液和尿液中色氨酸降低，IDO1活性升高，血液中5-HT水平升高。
實驗研究表明自閉癥模型小鼠的腸道粘膜5-HT降低50%，5-HT水平與小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間和腸道中某些菌群的豐度有一定的相關(guān)性。除了5-HT，其他色氨酸代謝途徑也可能參與自閉癥的形成。KP代謝物皮考琳酸是一種神經(jīng)保護(hù)性代謝物，其在ASD病人內(nèi)的水平是降低的。另外，AhR信號通路也可能參與其中，因為AhR 核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性與ASD的嚴(yán)重程度相關(guān)。
圖1. 色氨酸代謝在疾病中的改變
近來研究表明微生物-腸-腦軸也參與抑郁的形成。腦內(nèi)5-HT缺乏是抑郁的重要病理特征。當(dāng)IDO1途徑過度激活時，色氨酸會被用于大量生成Kyn，導(dǎo)致腦組織內(nèi)色氨酸缺乏，5-HT合成減少，最后導(dǎo)致抑郁。飲食攝入色氨酸過少時也會導(dǎo)致抑郁，進(jìn)一步支持了色氨酸缺乏在抑郁中的重要作用。
參考文獻(xiàn)DOI: 10.1016/j.chom.2018.05.003
02 維生素D
一項研究表明，SFARI數(shù)據(jù)庫中223個ASD風(fēng)險基因為VitD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD兒童的維生素D水平低于健康兒童。研究表明，與其他神經(jīng)精神疾病的兒童相比，ASD兒童的維生素D水平也較低。在一項隨機(jī)對照試驗中，使用維生素D和omega-3長鏈多不飽和脂肪酸治療ASD兒童后，過激和多動行為得到改善。一些研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可顯著降低ASD的嚴(yán)重程度。但其他研究表明，這種效果在治療組和對照組之間并沒有一致性差異。補(bǔ)充維生素D對多動癥有益，但對ASD的核心癥狀或其他共存的行為和疾病無效。影響實驗的因素很多，包括自閉癥兒童的樣本量小，以及其他可能的影響，如陽光照射、種族和膚色、飲食習(xí)慣和營養(yǎng)狀況。VitD對ASD的影響仍在研究中。除了理論支持VitD對ASD的影響可能與全血精氨酸和一氧化氮的信號通路有關(guān)外，研究人員還發(fā)現(xiàn)ASD與多巴胺系統(tǒng)障礙和血清素-褪黑激素軸異常有關(guān)，而這些都是由VitD不足引起的（圖2）。
參考文獻(xiàn)DOI：10.1080/07853890.2022.2154381
圖2. VitD調(diào)節(jié)多巴胺和血清素/褪黑激素分泌從而影響疾病
03 必需金屬元素
金屬元素失衡可能導(dǎo)致生物機(jī)能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)損傷，被認(rèn)為與ASD的病理生理過程有關(guān)。據(jù)報道鋅（Zn）參與shank家族中與ASD關(guān)系最密切的神經(jīng)配體蛋白和Shank3蛋白的抗氧化過程和結(jié)合過程，另有研究表明血液中鈉（Na）、鈣（Ca）和鉀（K）的異常濃度與氧化應(yīng)激有關(guān)，并與ASD的發(fā)病有關(guān)。
一項在中國人群（特別是漢族兒童及其母親）的隊列研究中，發(fā)現(xiàn)較低濃度的Cu和Zn以及較高濃度的Ca、K和Mg與ASD的風(fēng)險增加相關(guān)，并且上述大多數(shù)EME與疾病嚴(yán)重程度（CARS評分）相關(guān)。
參考文獻(xiàn)DOI: 10.1016/j.jhazmat.2023.130893
表1. 血清EMEs濃度和ASD患病率之間的相關(guān)性
04 其它
對ASD患兒和健康兒童的血漿和糞樣進(jìn)行代謝組學(xué)檢測，最終血漿一共檢測到1611個代謝物，其中差異物194個，糞便一共檢測到814個代謝物，其中差異物19個。最具區(qū)分性的代謝產(chǎn)物主要來自脂質(zhì)、氨基酸、異型生物質(zhì)和輔因子/維生素途徑。這些代謝物中有幾種之前就發(fā)現(xiàn)與ASD相關(guān)，例如類固醇、膽汁酸、�；鈮A和煙酰胺代謝物。
參考文獻(xiàn)DOI: 10.1016/j.biopsych.2020.09.025
另一項研究則顯示血漿中差異代謝物顯示主要與代謝途徑、嘌呤代謝和不飽和脂肪脂肪酸的生物合成有關(guān)，主要富集于不飽和脂肪酸的生物合成、嘌呤代謝、核苷酸代謝、葉酸代謝和亞麻酸代謝途徑中，并突出顯示了幾個不同的途徑，包括半乳糖代謝、抗壞血酸和醛酸鹽代謝、肌醇磷酸鹽代謝、磷脂酰肌醇信號系統(tǒng)、淀粉和蔗糖代謝。進(jìn)一步分析確定了三種潛在的代謝標(biāo)志物，即FAHFA(18:1(9Z)/9-O-18:0)、DL-2-羥基硬脂酸和7(S),17(S)-二羥基8(E),10(Z),13(Z),15(E),19(Z)-二十二碳五烯酸。
參考文獻(xiàn)DOI: 10.1002/mco2.488
05 結(jié)語
我們往往會給自閉癥患者打上異樣的標(biāo)簽，其實大可不必，他們也渴望擁有正常和美好的人生。早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)對于ASD非常關(guān)鍵，因為年幼的大腦具有經(jīng)驗期待和經(jīng)驗依賴的突觸形成（即可塑性），及早提供支持和治療可以對長期發(fā)展產(chǎn)生積極影響。代謝組學(xué)在ASD相關(guān)方面的研究，包括致病機(jī)制的探索、生物標(biāo)記物的篩選、疾病早期診斷、新藥開發(fā)等，提供了未來多種預(yù)測和治療方案的可能性，但仍然存在較多局限，比如ASD核心癥狀尚無藥物可以治療。需要有效結(jié)合疾病特點(diǎn), 適應(yīng)未來發(fā)展方向, 從而實現(xiàn)更加全面、高效的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化, 促進(jìn)ASD研究的突破性發(fā)展。
