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文獻(xiàn)分享丨Nat Metab二甲雙胍減重新機(jī)制
二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線藥物，因其良好的降糖效果在臨床上廣泛使用已近70年。近些年屢屢發(fā)現(xiàn)它的新功效，被大家戲稱“神藥”�！抖纂p胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2023年版）》更是特別提到了，該藥在降糖外的領(lǐng)域“大放異彩”，比如：減重、心血管保護(hù)、降血脂、抗腫瘤、改善認(rèn)知功能等等。這也是二甲雙胍被推上神壇的很大一部分原因。其中最引人關(guān)注的，就是減重作用，但是背后的機(jī)制仍不明確。
2024年3月18日，Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了兩篇論文，這兩項(xiàng)背靠背研究均顯示：二甲雙胍誘導(dǎo)產(chǎn)生的代謝物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是降低食欲和減重的關(guān)鍵一環(huán)，而Lac-Phe會(huì)在劇烈運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生。這兩項(xiàng)最新研究表明二甲雙胍與劇烈運(yùn)動(dòng)通過同一個(gè)途徑來抑制食欲，這為新型減肥藥物的開發(fā)提供了方向。
這兩篇論文分別來自愛爾蘭都柏林圣三一大學(xué)的Lydia Lynch團(tuán)隊(duì)（DOI: 10.1038/s42255-024-01018-7）和美國斯坦福大學(xué)的Jonathan Long團(tuán)隊(duì)（DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9）。
Jonathan Long團(tuán)隊(duì)在2022年就發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)鍛煉過程中血液中會(huì)產(chǎn)生一種小分子：Lac-Phe，它能夠有效減少運(yùn)動(dòng)后的饑餓感，從而減少食物攝入，控制肥胖 （DOI: 10.1038/s41586-022-04828-5）。合成 Lac-Phe的關(guān)鍵酶是肌肽酶2（CNDP2），動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺乏這種酶的小鼠在運(yùn)動(dòng)后的體重減輕不如相同運(yùn)動(dòng)量的對(duì)照組小鼠。Lac-Phe的食欲抑制效果只出現(xiàn)在鍛煉后，而非靜坐狀態(tài)下，并且只出現(xiàn)在因?yàn)楦咧嬍扯兣值男∈笾小?/span>
在這項(xiàng)研究基礎(chǔ)之后，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別從機(jī)制探究和人群試驗(yàn)入手，全方位地解讀了“二甲雙胍是如何發(fā)揮減肥作用”的。
Lydia Lynch 團(tuán)隊(duì)總結(jié)了TwinsUK隊(duì)列、丹麥二甲雙胍干預(yù)研究隊(duì)列等等7個(gè)人群研究，發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍能夠增加血清中Lac-Phe水平，從而發(fā)揮抑制食欲的作用；而Lac-Phe的升高是二甲雙胍治療特異性的，與2型糖尿�。═2D）狀態(tài)無關(guān)，即使是健康志愿者，服用二甲雙胍也會(huì)增加Lac-Phe水平。
Jonathan Long團(tuán)隊(duì)則從細(xì)胞、小鼠實(shí)驗(yàn)和獨(dú)立人類隊(duì)列多角度切入，進(jìn)一步揭示了二甲雙胍的具體作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)在服用二甲雙胍后，小鼠和人類的Lac-Phe水平均有所增加。他們使用CNDP2基因敲除小鼠進(jìn)一步證明二甲雙胍通過抑制腸道上皮細(xì)胞的線粒體呼吸鏈復(fù)合物1（Complex I）、增加糖酵解通量和細(xì)胞內(nèi)乳酸量來提高Lac-Phe水平，從而發(fā)揮抑制食欲作用。
兩篇研究共同表明，二甲雙胍通過誘導(dǎo)Lac-Phe的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制食欲和減輕體重的作用。這為二甲雙胍的的減肥作用提供了機(jī)制解釋，也為開發(fā)新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎(chǔ)。
關(guān)于二甲雙胍
二甲雙胍（Metformin），又叫1，1-二甲基雙胍，中文別名為甲福明、降糖片，分子式為：C4H11N5。常用其鹽酸鹽形式，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭。易溶于水，甲醇。微溶于乙醇。不溶于氯仿和乙醚。
二甲雙胍來源于一種牧草-山羊豆（Galega）。在古埃及，人們發(fā)現(xiàn)將山羊豆泡水喝能緩解多尿和某種呼出氣中帶甜味的口臭。中世紀(jì)歐洲大陸瘟疫流行期間，山羊豆被用來促進(jìn)發(fā)汗以及母牛的催乳。隨后，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)山羊豆里的活性成分是一種胍類物質(zhì)。后來人們發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺切除后的病人體內(nèi)胍類水平增高而血糖降低，由此人們猜測(cè)胍類與降血糖可能存在一定的聯(lián)系。
1918年，科學(xué)家成功從山羊豆中提取出了胍類物質(zhì)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明胍類物質(zhì)可以降低血糖，但是因?yàn)楦味拘蕴蠖鵁o法在臨床使用。1920年至1950年期間，許多的胍類衍生物相繼被合成出來，高效低毒的二甲雙胍就在這段時(shí)期于愛爾蘭都柏林問世了。
作為最早一批用于口服降糖的藥物，二甲雙胍于1957年首次進(jìn)入臨床，由此人類與糖尿病抗?fàn)幍臍v史中總算有了口服降糖藥物。到了60年代，二甲雙胍被批準(zhǔn)用于糖尿病的治療。隨后因?yàn)槊绹按髮W(xué)聯(lián)合糖尿病研究計(jì)劃（UGDP）”關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果提示其會(huì)增加心血管死亡和乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)牽連二甲雙胍遭受質(zhì)疑。不過，經(jīng)過長期的研究，人們發(fā)現(xiàn)，與苯乙雙胍相比，二甲雙胍對(duì)電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預(yù)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此較少發(fā)生乳酸酸中毒，而且具有明確的治療獲益，這其中就包括了1998年英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP）等著名研究。1998年UKPDS的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍是唯一可以降低血管并發(fā)癥的藥物，并且能降低2型糖尿病的并發(fā)癥及死亡率。
2000年，二甲雙胍緩釋片在美國上市。2002年，多個(gè)部門參與的研究表明，二甲雙胍能有效預(yù)防糖耐量受損向糖尿病轉(zhuǎn)變。2004年歐盟批準(zhǔn)二甲雙胍可以用于10歲以上的2型糖尿病兒童。2005年和2006年是對(duì)二甲雙胍至關(guān)重要的兩年。在這兩年里，二甲雙胍是治療2型糖尿病的藥物基石和一線用藥的地位被明確并被廣泛接受。2007年，美國糖尿病聯(lián)合會(huì)（ADA）在指南中指出：生活干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，胰島素強(qiáng)化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。
關(guān)于Lac-Phe
一種改性氨基酸，這種改性氨基酸由乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）合成而來。乳酸是劇烈運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的讓肌肉出現(xiàn)酸痛感的副產(chǎn)物，苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)所需的必需氨基酸。
特別說明：本文僅用于技術(shù)交流，不做任何藥物的推薦！服藥需遵醫(yī)囑！
