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利尿藥也能治肺癌？唐惠儒教授等Nature子刊發(fā)表新成果
肺癌是最為常見且致命的癌癥之一，每年在全球有近200萬新增病例，在這當(dāng)中有85%為小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在亞洲人群中，有30%的NSCLC患者攜帶有EGFR基因突變，致使其表達(dá)的表皮生長因子受體（EGFR）異�；罨�。對于90%這樣的患者來說，與ATP競爭結(jié)合EGFR的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物（包括gefitinib和erlotinib等）是一種有效的療法。然而，不幸的是，不少患者在使用TKI后不久，腫瘤產(chǎn)生了抗藥性。
▲erlotinib結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
是什么原因?qū)е铝松鲜瞿[瘤的抗藥性呢？目前，人們還未能完全解釋這一現(xiàn)象，但已經(jīng)知道，其中近一半的情形是由于EGFR基因發(fā)生T790M門控突變導(dǎo)致的。該突變增強(qiáng)了EGFR對ATP的親和性，從而降低了TKI結(jié)合EGFR的能力。為此，人們試圖開發(fā)能夠不可逆結(jié)合EGFR的抑制劑分子，但至今仍未開發(fā)出這樣的有效藥物。
面對這樣的問題，復(fù)旦大學(xué)唐惠儒教授、倫敦帝國理工學(xué)院Olivier E Pardo和Michael J Seckl教授的聯(lián)合課題組，從腫瘤代謝改變的角度，指出谷胱甘肽（GSH）可能是解決這一難題的關(guān)鍵，并發(fā)現(xiàn)一種常見的利尿藥物——依他尼酸（Ethacrynic Acid）可通過提高GSH水平，有效遏制攜帶T790M突變的NSCLC細(xì)胞對于TKI藥物erlotinib。這一令人驚喜的發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表于Nature子刊《Cell Discovery》上。
▲唐惠儒（左）、Olivier E Pardo（中）和Michael J Seckl（右）教授
“盡管這一研究仍處于早期的實(shí)驗(yàn)室階段，尚未用于患者治療，但它提示著，只要加進(jìn)一種廉價(jià)的常用藥物，便可顯著延長erlotinib的藥效，”Michael J Seckl教授說道：“這有望為患者們提供更多的治療選擇�！�
通過采用核磁共振氫譜技術(shù)，研究者們分析了兩組NSCLC細(xì)胞系的代謝組：一組帶有導(dǎo)致EGFR異常活化的EGFR基因突變，對erlotinib敏感；另一組則是在此基礎(chǔ)上新增了T790M突變，從而對erlotinib具有抗性。結(jié)果顯示，在后一組NSCLC細(xì)胞中，GSH合成酶的表達(dá)量明顯偏低，致使細(xì)胞中GSH水平大大下降。如果通過RNA干擾人為的下調(diào)前一組NSCLC細(xì)胞中的GSH合成酶表達(dá)，這些細(xì)胞同樣會對erlotinib產(chǎn)生抗性。不僅如此，上述GSH合成酶表達(dá)量和erlotinib抗性之間的關(guān)系還在對相關(guān)NSCLC患者的樣品分析中被證實(shí)。
▲GSH結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
那么，EGFR及其突變是怎么和GSH合成酶聯(lián)系起來的呢？這要從EGFR下游信號通路中的調(diào)控GSH合成酶生成的轉(zhuǎn)錄因子NRF2說起。NRF2在細(xì)胞內(nèi)受到雙重的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)：一方面KEAP1在細(xì)胞質(zhì)中與之結(jié)合，促使其泛素化而被降解；另一方面，SQSTM1等蛋白可與KEAP1競爭結(jié)合NRF2，加強(qiáng)其穩(wěn)定性，并促使其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用。
▲EGFR-NRF2-GSH信號通路（圖片來源：《Cell Discovery》）
當(dāng)通過RNA干擾下調(diào)erlotinib敏感NSCLC細(xì)胞中NRF2或SQSTM1的表達(dá)后，GSH合成酶和GSH的水平出現(xiàn)下降，同時(shí)癌細(xì)胞產(chǎn)生對erlotinib的抗性。相反，當(dāng)下調(diào)erlotinib抗性NSCLC細(xì)胞中KEAP1的表達(dá)后，癌細(xì)胞中GSH水平上升，且對erlotinib的敏感性增強(qiáng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，兩組NSCLC細(xì)胞間的區(qū)別很可能是由于SQSTM1在erlotinib抗性細(xì)胞中表達(dá)量顯著偏低所造成的。
那么，GSH水平的高低為何會決定對erlotinib的反應(yīng)性呢？GSH是細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化劑，用于中和超氧化物或一氧化氮（NO）等活性氧自由基。研究者發(fā)現(xiàn)，由于GSH水平的下降，erlotinib抗性細(xì)胞中的NO水平明顯升高，而人為改變NO在癌細(xì)胞中的水平確實(shí)可作用其對erlotinib的抗性：NO水平和erlotinib抗性時(shí)間呈正相關(guān)。因此，GSH減少導(dǎo)致的NO水平升高可能就是erlotinib抗性產(chǎn)生的原因之一。
在認(rèn)識到GSH與erlotinib抗性之間的密切關(guān)系后，研究者想到了通過提高NSCLC細(xì)胞中的GSH水平用以輔助erlotinib治療的思路。他們想到了谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的抑制劑依他尼酸。GST可催化GSH的結(jié)合反應(yīng)從而消耗細(xì)胞中的GSH水平，因此依他尼酸便可能通過提高癌細(xì)胞中的GSH水平，從而增強(qiáng)對erlotinib的敏感度。十分可喜的是，這一猜想在體外和小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中均得到證實(shí)，依他尼酸有效逆轉(zhuǎn)了NSCLC細(xì)胞對erlotinib的抗性。值得一提的是，依他尼酸其實(shí)是一種常用的利尿藥物，用于心衰、腎病等引起的水腫和高血壓等病癥的治療。
▲依他尼酸結(jié)構(gòu)（圖片來源：維基百科）
目前，研究人員正考慮將這一發(fā)現(xiàn)付諸人體試驗(yàn)�！拔覀儸F(xiàn)在十分需要新的肺癌療法，” Michael J Seckl教授說道：“這一研究提示著，我們有辦法加強(qiáng)已有藥物的療效，同時(shí)無需新藥的推出。我們現(xiàn)在正尋求資金支持，希望能在未來三年內(nèi)啟動人體試驗(yàn)。”（轉(zhuǎn)載自復(fù)旦大學(xué)遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）
參考資料：
[1] Decreased glutathione biosynthesis contributes to EGFR T790M-driven erlotinib resistance in non-small cell lung cancer
[2] Blood pressure drug may boost effectiveness of lung cancer treatment
[3] KEAP1: Wikipedia
[4] Glutathione S-transferase: Wikipedia
